Omega-3-rasvahapot ja muut lisähoidot hoitoresistentissä masennuksessa

Monet masennuspotilaat, arviolta 30 %, eivät reagoi masennuslääkkeisiin lainkaan tai reagoivat vain osittain toivotulla tavalla. Tämä ongelman voittamiseksi käytetään alkuperäisen lääkityksen lisänä muuta hoitoa, esimerkiksi toista lääkettä, joka ei ole välttämättä varsinainen antidepressantti. Tässä artikkelissa käsitellään lyhyesti yleisimpiä lisähoitolääkkeitä ja niiden lisäksi perusteellisemmin uuden yhdisteen – omega-3-rasvahappohin kuuluvan etyyli-EPAn – käytön teoreettisia ja käytännöllisiä näkökohtia mahdollisena lisähoitona lääkeresistentissä masennuksessa.

Masennus ja sen hoito

Vakava masennus on yleinen sairaus – sen elämänaikaisen ilmaantuvuuden todennäköisyys on noin 17 % –, joka aiheuttaa huomattavaa sosiaalista ja taloudellista haittaa. Huolimatta tarjolla olevasta monipuolisesta lääkevalikoimasta noin kolmannes potilaista saa niistä apua vain osittain tai ei lainkaan. Vaikka ensin kokeillun lääkkeen lopetus ja vaihto toiseen on yksi mahdollisuus, pitäisi lääkkeiden välillä pitää "huuhtelukausi", jona aikana ensin kokeiltu lääkeaine poistuu kokonaan elimistöstä. Uusi lääke saattaa kuitenkin olla vielä vähemmän tehokas ja vaikuttavuudeltaan hidas. Toinen strategia, lisähoito, voi olla parempi vaihtoehto. Tässä tapauksessa potilas jatkaa alkuperäistä lääkettään, joka on saattanut antaa osittaisen vasteen, ja siihen lisätään toinen yhdiste – joka ei välttämättä itsessään ole antidepressantti – jonka toivotaan parantavan potilaan oireettomaan vaiheeseen (remissioon). Kliinikot soveltavat nykyisin monia suosittuja lisähoitostrategioita, joista seuraavassa käsitellään yleisimpiä.

Suosittuja lisähoitoja

  • Litium
  • Inositoli (ei ole osoittautunut plaseboa tehokkaammaksi)
  • Pindololi (beetasalpaaja, tulokset ristiriitaisia)
  • Epätyypilliset antipsykootit risperidoni (Risperdal), olantsapiini (Zyprexa) ovat joissakin tutkimuksissa osoittautuneet tehokkaiksi. Niillä on kuitenkin sivuvaikutuksia, ekstrapyramidaalioireita (risperidoni) ja painon nousu (olantsapiini).
  • Tyroksiin (25–50 mg/vrk) Antikonvulsantit (valproiinihappo (Depakine), lagotrigini, gabapentiini, topiramaatti, karbamatsepiini (Tegretol) ovat osoittautuneet tehokkaiksi vain yhdessä julkaistussa tutkimuksessa.
  • Psykostimulantit metyylifenidaatti (Ritalin) toimii nopeasti, mutta sen haittapuolia ovat mahdollinen väärinkäyttö huumeena ja unettomuus, ahdistus ja hermostuneisuus.

Näillä lisähoidoilla on sekä etuja että haittoja. Tarvitaan selvästi uusi tuote, joka voisi tehokkaasti ja turvallisesti lisätä masennuslääkkeiden tehoa. Sitä parempi, jos tällainen valmiste olisi potilaiden helposti hyväksymä. Eräs tällainen ehdokas on omega-3-rasvahappo, EPA.

Omega-3-rasvahapot

Tyydyttymättömät rasvahapot luokitellaan kertatyydyttymättömiin ja monityydyttymättömiin. Jälkimmäiseen ryhmään kuuluvat omega-6-ja omega-3-rasvahapot. Niiden ero perustuu ensimmäisen kaksoissidoksen paikkaan molekyylissä. Omega-6- ja omega-3-rasvahappoja kutsutaan myös nimellä välttämättömät rasvahapot, koska ihmiset ja eläimet eivät kykene valmistamaan niitä elimistössään, vaan ne on saatava ravinnossa (tai lisäravinteena).

Omega-3-rasvahappoja, erityisesti EPAa ja DHA:ta, on pääasiassa kylmien vesien rasvaisissa kaloissa (makrilli, silli, lohi ym.). Luultavasti tärkein omega-6-rasvahappo (jota on myös kalaöljyssä) on arakidonihappo (AA). Sillä on keskeinen merkitys solukalvojen fosfolipidien rakenteissa. AA.ta on noin 20 % aivojen kuivapainosta. Hypoteesin mukaan AA ja EPA kilpailevat keskenään, joten niiden keskinäisellä suhteella (ravinnossa) on tärkeä merkitys. [Omega-3-valmisteen AA/EPA-suhteen tulisi olla mahdollisimman pieni.]

Väestötutkimuksista ja eri kulttuurien välisistä tutkimuksista saatu näyttö

Monissa teollistuneissa väestöissä masennus on yleistynyt, muun muassa Saksassa, Taiwanilla ja Kanadassa. Viimeisen vuosisadan aikana masennus on yleistynyt dramaattisesti samalla kun ruokatavat ovat muuttuneet siten, että EPAn ja DHA:n absoluuttinen saanti on vähentynyt ja suhteellinen omega-6-rasvahappojen saanti on kasvanut. Omega-6:t kilpailevat elimistössä samoista entsyymeistä kuin omega-3:t. [Omega-6:n saanti ruoasta on noin 15–20-kertaista omega-3:een nähden, vaikka niitä tulisi saada yhtä paljon.]

Perustutkimuksesta saatu näyttö
Biokemiallinen ja farmakologinen tutkimus tukevat ajatusta, jonka mukaan havaitut poikkeamat potilaiden välttämättömissä rasvahapoissa saattavat olla syysuhteessa masennukseen. Omega-3-rasvahapot EPA ja DHA sekä omega-6-rasvahappo AA, ovat solukalvojen fosfolipidien oleellisen tärkeitä komponentteja. Hermosolun fosfolipidien koostumus määrää solukalvojen nestemäisyyden (fluidity); siksi omega-3:t voivat suoranaisesti vaikuttaa hermoimpulssien välitykseen eli neurotransmissioon solusta toiseen. Sekä omega-3:t että omega-6:t ovat eikosanoidien (prostaglandiinien, leukotrieenien ja tromboksaanien) esiasteita, jotka kaikki toimivat sekundaarisina vietinviejinä neurotransduktiossa ja ne säätävät solukalvojen ionikanavien toimintaa, kalsiumin kulkua solun sisään ja sieltä ulos, välittäjäaineiden aineenvaihduntaa ja useiden entsyymien ja geenien ekspressiota (synteesiä, tuotantoa).

Tri Tolosen lisäys:

Solujen kalvot muodostuvat steroleista, proteiineista ja fosfolipideistä, joiden molekyylit ovat kahdessa kerroksessa, lipofiiliset päät poispäin ja rasvahappoketjut sisäänpäin. Fosfolipidit ovat emulgaattoreita, jotka pitävät rasvat liukoisina nestemäisessä ympäristössä, kuten veressä, kudosnesteissä ja solujen sisäosissa. Solukalvojen joustavuutta opittiin mittamaan 1965–1975. Professori Stollin tutkimusten mukaan masennuspotilaiden solukalvot ovat jäykistyneet, mutta omega-3-hoito korjaa tilannetta, jolloin ravintoaineet pääsevät paremmin solujen sisään ja kuona-aineet ulos.

Looginen seuraava askel on ollut tehdä interventiotutkimuksia, joiden tarkoituksena on ollut selvittää, kuinka rasvahappojen saannin muutokset vaikuttavan mielialaan. Selostamme neljää tällaista tutkimusta seuraavassa.

Kliinisten tutkimusten antama näyttö

Harvardin yliopisotn psykatrian professori Andrew L. Stoll ja työtoverit tekivät maailman ensimmäisen tutkimuksen, jossa omega-3-rasvahappoja (tai plaseboa) annettiin kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Potilaat saivat EPAn etyyliesterin (E-EPAn) ja DHA:n seosta, yhteensä 9,6 grammaa/vrk.

Marangellin työryhmä testasi Yhdysvalloissa kaksoissokkokokeessa DHA-hoitoa (4 g/vrk) kliinisessä unipolaarisessa masennuksessa, mutta se ei ollut plaseboa tehokkaampaa. Tutkijat päättelivät, että EPA - mutta ei DHA - on hyödyksi masennuksen hoitona. Silvers ym. 2005 tulivat samanlaiseen tulokseen: DHA ei auta masennuksessa.

Koska EPA ja DHA molekyylirakenteeltaan melko samankaltaisia, ne saattavat kilpailla toistensa kanssa solujen reseptoreista. Horrobinin käsityksen mukaan EPAn ja DHA:n seos [jota kaikki tavalliset kalaöljyvalmisteet ovat] saattaa olla tehottomampaa kuin puhdas EPA-valmiste, jonka EPA-pitoisuus on nostettu absoluuttisesti yhtä suureksi kuin muiden valmisteiden EPA+DHA-määrä.

Peet ja Horrobin tutkivat Englannissa 70 potilasta, jotka eivät olleet saaneet apua tavanomaisista masennuslääkkeistä. Potilaat saivat etyyli-EPAa (puolet sai vastaavaa plaseboa) joko 1, 2 tai 4 grammaa päivässä. Yhden gramman E-EPA-annos osoittautui ylivoimaisesti parhaaksi kaikilla masennuksen mittareilla arvioituna. Lue lisää

Kirjoittajat itse (Nemets ym. 2002) antoivat 20:lle uusiutunutta unipolaarista masennusta poteneelle potilaalle lisähoitona 2 grammaa E-EPAa (1 g 2 kertaa/vrk) tai plaseboa. E-EPA soittautui plaseboa tehokkaammaksi. Sivuvaikutuksia ei havaittu (lue lisää).

Israelilainen E-EPA-tutkimus

Nemets ym. ovat jatkaneet E-EPAn antoa avoimessa tutkimuksessa, josta he tässä katsauksessa raportoivat kaksi tapausta:

Tapaus 1.
Mary, 55-vuotias naimissa oleva kolmen aikuisen lapsen äiti sairastui 15 vuotta sitten vakavaan masennukseen, jossa oli psykoottisia ja katatonisia oireita. Hän on saanut alusta alkaen hoidoksi litumia, useita erilaisia antidepressantteja ja pieniä annoksia antipsykoottisia lääkkeitä, joiden aikana hän on häälynyt lievän ja keskivaikean masennuksen rajamailla. Vuosien varrella on kokeiltu monia lisähoitoja, mutta niistä ei ollut sanottavaa hyötyä. Toukokuussa 2001 hoitoon lisättiin omega-3 [E-EPA]. Kuukaudessa potilas itse raportoi parantuneensa 100 %; tila on pysynyt hyvänä lukuun ottamatta lyhyttä ajanjaksoa, jolloin Mary lopetti omega-3:t. Äsken hän sanoi hoitavalle lääkärilleen: "Tämä on ollut paras vuoteni sen jälkeen kun sairastuin".

Tapaus 2.
Serge, 28-vuotias naimaton opiskelija, tuli sairaalahoitoon perhelääkärin lähettämänä ensimmäisen vakavan masennusepisodinsa tähden. Serge oli fyysisesti terve, mutta hän oli välttelevä (avoidant personality disorder) ja hänellä oli lievä pakko-oireinen oireyhtymä (OCD). Hän ei ollut aikaisemmin käyttänyt psyykenlääkkeitä. Hänelle alettiin antaa paroksetiiniä 20 mg/vrk, mutta huomattavan väsymisen vuoksi se vaihdettiin sitalopramiin 20 mg/vrk, jota sittemmin nostettiin 60 mg:aan/vrk, ilman että tila olisi parantunut kliinisesti 4 kuukaudessa. Sitten hoitoon lisättiin E-EPAa 2 g/vrk. Kahden viikon kuluttua Serge osoitti selviä paranemisen merkkejä ja kuukaudessa hän tuli oireettomaksi (remissioon). Hänen ujoutensa ja pakko-oireensa hävisivät lähes täysin. Hän lähti ensimmäistä kertaa ulos kodistaan kaupungille ja muutti pian asumaan yhteen naisopiskelijan kanssa. Serge on nyt ollut oireeton 15 kuukautta.

(Tämä 12 potilaan avoin tutkimus julkaistiin kesäkuussa 2005 Journal of Clinical Psychiatry 2005;66(6):726-9; yhteenveto suomeksi).

Johtopäätökset

Kaikki edellä esitetty näyttö tukee oletusta, että omega-3-rasvahappojen, erityisesti EPAn puutokset voivat liittyä masennukseen. Interventiotutkimukset viittaavat siihen, että syysuhde on kausaalinen, eikä pelkästään tilastollinen. Moniin kysymyksin kaivataan kuitenkin vielä vastauksia, ennen kuin ymmärrämme täysin omega-3-hoitoa:

  • Mitkä ovat EPAn vaikutusmekanismit?
  • Onko EPAlla litiumin kaltainen lääkehoitoa tehostava vaikutus, vai onko sillä oma itsenäinen antidepressiivinen vaikutuksensa?
  • Onko EPA-hoito tehokasta vain aikuisille, vai voisiko sitä olla apua myös lapsipotilaille?

Vielä meillä ei ole riittävästi tietoa näistä kysymyksistä; olemme kuitenkin sitä mieltä, että alustavan näytön perusteella tutkimusta on jatkettava. Tämä on erityisen tärkeää ottaen huomioon omega-3:n monet edut muihin lisähoitoihin nähden. Ei sivuvaikutuksia, hoito on turvallista myös raskauden ja imetyksen aikana ja lopuksi, potilaat ottavat mielellään yhdistettä, joka on "luonnollista". Tällä hetkellä omega-3 vaikuttaa sekä lupaavalta että potilaiden hyväksymältä. Kliinikot voivat harkita sen mukaan ottoa masennuksen lisähoitoon.

Boris Nemets (1), Yamina Osher (2), R.H. Belmaker (3): Omega-3 Fatty Acids and Aumentation Strategies in Treating Resistant Depression. Essential Psychopharmacology 2004;6:1, 59–64
1) and 2) are lecturers of Psychiatry, 3) is Professsor of Psychiatry at Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel. Alkuperäisen artikkelin kopion voi tilata maksutta Bio-Vitasta.

Tri Tolosen lisäys 30.10.2006:

E-EPAlla on litiumin kaltainen vaikutus aivojen N-asetyyliarpartaattiin, mikiä selittää E-EPAn suotuisaa vaikutusta kasisuuntaisessa mielialahäiriössä (lue lisää).

Kalan ja kalaöljyn vierasaineet

Molekyyli- ja tyhjiötislaamalla valmistetusta etyyli-EPAsta vierasaineet on poistettu tehokkaasti. Niinpä etyyli-EPAa voi turvallisesti käyttää antaa myös raskaana oleville naisille ja pienille lapsille. Hollantilaiset tutkijat suosittavat kalaöljyn EPA-rasvahappoa masentunerille diabeetikoille (Diabetic Medicine 2005).

Kuten kirjassani ja katsauksessani totean, masennuksen hoitoa tehostavia ravinteita on muitakin kuin E-EPA, esimerkiksi foolihappo, karnosiini ja muut antioksidantit sekä orgaaninen kromi ja fosfoseriini. Niiden yhteiskäyttö antaa todennäköisesti paremman tuloksen kuin mikään yksittäisen ravintolisän käyttö. Farmakologisen koulutuksen saaneita lääkäreitä on varsin vaikea saada ymmärtämään tätä ravitsemushoidon keskeistä periaatetta.

Kirjallisuutta:

Belmaker RH, Agam G. Mechanisms of Disease: Major Depressive Disorder. New England Journal of Medicine 2008;1:358:55-68 Free Full Text pdf

Aiheeseen liittyviä linkkejä:

E-EPA nopeuttaa paranemista psykoosista
Omega-3-tutkimuksia masennuksessa
Kysymyksiä ja vastauksia E-EPAsta