Melatoniini parantaa syöpäpotilaan ennustetta

Tohtori Aaron B. Lernerin työryhmä eristi melatoniinin naudan käpyrauhasesta vuonna 1958. Sen jälkeen melatoniinia on tutkittu valtavasti, pääasiassa luonnon unilääkkeenä, mutta viime vuosina myös syöpätaudeissa. Kiinalaisen Qingdaon yliopiston farmasian laitoksen tutkijat keräsivät yhteen tästä aiheesta 1992–2014 julkaistut kliiniset kaksoissokkotutkimukset ja päättelivät niiden perusteella, että melatoniini on oivallinen, turvallinen ravintolisä syöpäpotilaiden täydentävään hoitoon. Vuoden 2014 jälkeen on julkaistu monia tutkimuksia, joiden mukaan melatoniini herkistää syöpäsoluja kemoterapialle ja sädehoidolle ja vähentää niiden haittavaikutuksia ja parantaa potilaan ennustetta. Melatoniini on pleiotrooppinen antikarsinogeeninen yhdiste, jolla ei ole lainkaan haittavaikutuksia. Suosittelen sitä syöpätautien tukihoitoon.

Tutkimuksia löytyi yhteensä lähes 5 000. Niistä ruodittin pois muun muassa duplikaatit ja sellaiset artikkelit, joita ei oltu julkaistu kokonaisina. Lopulta kvalitatiiviseen ja kvantitatiiviseen analyysiin kelpuutettiin 20 erillistutkimusta (ks. tutkimuksen kulkukaavio alla),

Melatoniini ja syöpätaudit

Tulosten perusteella kävi ilmeiseksi, että melatoniinin käyttö voi tehostaa syövän vakiohoitoja (kemoterapiaa ja sädehoitoa) ja ehkäistä niiden sivuvaikutuksia, mm. neurotoksisuutta (hermostohaittoja), trombosytopeniaa (verihiutaleitten vähenemistä) ja asteniaa (kunnon heikentymistä). Koska monet analysoiduista tutkimuksista olivat prekliinisiä, tutkijat kaipasivat tästä aiheesta lisää kliinisiä kokeita. Niitä onkin julkaistu vuoden 2014 jälkeen, ja ne tukevat meta-analyysin perusteella tehtyjä päätelmiä, kuten alla olevista kirjallisuusviitteistä nähdään.

Kuinka melatoniini toimii syöpätaudeissa?

Ruoan lisänä nauittu melatoniini kulkeutuu syöpäkasvaimeen tiettyjen kuljettajamolekyylien (GLUT/SLC2A ja PEPT1/2) avulla, ja se parantaa ja säilyttää solujen mitokondrioiden homeostaasia (tasapainoa), joka on häiriintynyt syövässä (Kleszczyński ym. 2018). Melatoniini parantaa mitokondrioiden oksidatiivista fosforylaatiota, elektronien siirtoa, ATP:n synteesiä, bioenergetiikkaa, kalsiumin sisäänvirtausta ja mitokondrioiden kalvojen läpäisevyyttä. Melatoniini edistää ja säilyttää mitokondrioiden homeostaasia säätämällä tumien DNA:n ja mtDNA:n transkriptionaalisia aktiviteetteja (de Almeida Chuffa ym. 2018). Melatoniini ehkäisee kiinteiden kasvainten angiogeneesiä eli verisuonten uudiskasvua; näin melatoniini ehkäisee syöpäsolujen leviämistä veriteitse muualle elimistöön (Cheng ym. 2018). Alla oleva kuva selventää asiaa:

Melatoniini ehkäisee angiogeneesiä

Kuva: Melatoniini (MLT) estää verisuonten kasvutekijää (VEGF) vaikuttamalla HIF-1α/ROS/VEGFS-akseliin. ROS=vapaat radikaalit, tässä kuvassa punaisen mitokondrion sisällä. MLT estää KC7F2:a, joka on äskettäin löydetty pieni HIF-1α:n estäjä. Hapenpuutteessa (hypoksiassa) vapautuu happiradikaaleja (ROS), ja VEGF lisäntyy sen mukaan kuinka paljon on käytettävissä HIF-1α:a (jota KC7F2) hillitsee. Kiinteissä kasvaimissa vallitsee hapen puute, mikä tekee niistä vastustuskykyisiä kemoterapiaa ja sädehoitoa vastaan  (Narita ym. 2009). Melatoniini vähentää hypoksiaa, jolloin kasvaimen lääke- ja sädehoitoresistenssi vähenevät ja hoito tehoaa paremmin.

Näin melatoniini pääsee solun sisään ja vaikuttaa siellä (kuva alla):

Melatoniini kulkeutuu mitokondrioon

Kuva mitokondriosta. Melatoniini kulkeutuu solun sisäänja erityisesti mitokondrioihin erityisen kuljettajan (transporter) avulla ja säätää siellä mm. bioenergian synteesiä mitokondriossa. Outer membrane = mitokondrion ulkokalvo, UCP= uncoupling protein, ROS: reactive oxygen species (vapaa radikaali), ETC = electron transport chain elektrolinin siirtoketju; Cyto C= sytokromi, CAFMK = melatoniinin metaboliitti, MPTP = mitochondrial permeability transition pore. Vihreät nuolet osoittavat estoa, punaiset aktivaatiota. Lähde: Tan ym. 2016.

Melatoniini ehkäisee ja hillitsee syöpää sekä ehkäisee kemosädehoidon haittoja monin eri tavoin (Wu ym. 2019). Kuten alla olevista kaavakuvista ilmenee, melatoniini vaikuttaa eri tavoin terveissä ja syöpäsoluissa. Syöpäsoluissa melatoniini esitää solujen ohjelmoitua kuolemaa, apoptoosia (Sagrillo-Fagundes ym. 2019). Ks. kuva alla.

Melatoniini tappaa syöpsolun

Kuva: Syövässä melatoniini hillitsee ATP:n tuottoa, autofagiaa (solujen "jätehuoltoa") ja Nfr2:ta [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2], jolloin syöpäsolun apoptoosi edistyy (lähde: Sagrillo-Fagundes ym. 2019).

Melatoniinin antikarsinogeeniset vaikutukset

(Lähde: Favero ym. 2018)

Melatoniini herkistää paksu- ja peräsuolisyöpäsoluja 5-fluorourasiilille (5-FU), jolle syöpä voi kehittää resistenssin eli vastustuskyvyn. Tällöin lääke menettää tehoaan. Näin melatoniinin käyttö 5-FU:n kanssa voi parantaa potilaan ennustetta (Sakatani ym. 2018). Melatoniinista voi olla merkittävää apua paksu- ja peräsuolisyöpien hoidossa, kirjoittavat esopanajlaiset syöpätutkijat (Gil-Martín ym. 2019). Melatoniini ehkäise sädehoidon aiheuttamia ihovaurioita (Shaheeb ym. 2018) ja herkistää paksu- ja peräsuolisyöpäsoluja sädehoidolle (Wang ym. 2018). Melatoniini herkistää keuhkosyöpäsoluja berberiinin syöpää estäville vaikutuksille (Lu ym. 2015). Rntasyövän tukihoidossa melatoniinin terapeuttinen annos on ollut kemoterapian aikana 20 mg/vrk iltaisin nautittuna vähintään kaksi kuukautta, jolloin kemoterapian sivuvaikutukset ovat vähentyneet. Melatoniini estää rintasyövän kasvua vaikuttamalla tuumorin mikroympäristöön (Jardim-Perassi ym. 2019). Melatoniini herkistää eturauhassyöpäsoluja sytotastaateille (etoposidi, doksorubisiini, dosetakseli) (Menéndez-Menéndez ja Martínez-Campa 2018).

Melatoniini estää rintasyövän kasvua

Grafiikka: Melatonini estää ristasyöpätuumorin kasvua siirrännäisessä (Jardim-Perassi ym. 2019).

Melatoniini estää myös MLL-leukemiasolujen kasvua (Tang ym. 2018) samoin kuin vatsasyövän kasvua ja metastasointia (Wei ym.2018). Isossa-Britanniassa Children with cancer -järjestö ehdottaa että kansallinen terveyspalvelu NHS antaisi syöpää sairastaville lapsille tukihoitona melatoniinia.  Melatoniinilla on todella monia pleiotrooppisia (monipuolisia, laaja-alaisia) terveysvaikutuksia syöpä- ja muissa taudeissa (Lu ym. 2015, Arnao ja Hernández-Ruiz 2018, katso artikkelin figure 3, Menéndez-Menéndez ja Martínez-Campa 2018).

Melatoniini estää ihosyöpien, esim. melanooman kasvua ja leviämistä (Pourhanifeh ym. 2019) samoi kuin glioomien kasvua (Maitra ym. 2019). Melatoniini tehostaa melanooman hoidossa käytetyn lääkkeen vemurafenibin vaikutusta.  Yhdessä ne estävät NF-κB:n  ja hTERT:n viestintää, jolloin syövän kasvu estyy (Hao ym. 2019). Ks alla oleva kaavakuva. Syöpien hoidossa melatoniinia otetaan 20 mg noin tuntia ennen nukkumaanmenoa.

Melatoniini tehostaa VT:ta

Kuva: Vemurafenibi (VE) ja melatoniini (MT) tehostavat toistensa vaikutusta ja estävät yhdessä melanoomasolujen elossapysymistä ja kasvua (proliferointia) (Kuvan lähde Hao ym. 2019).

Melatoniini ja kalaöljyn DHA-rasvahappo vaikuttavat yhdessä estäen eturauhassyöpäsoluejn kasvua ja edistäen niiden apoptoosia (Tamarindo ym. 2019), joten melatoniinia kannattaa ottaa yhdessä kalaöljyn kanssa. Melatoniini estää metastasoineiden eturauhassyöpäsolujen sokerinkäyttöä, jolloin solujen kasvu hidastuu tai lakkaa (Hevia ym. 2017).

Melatoniini sopii myös lasten syöpätautien hoitoon, koska se on lapsille vaaratonta ja parantaa heidän ennustettaan (Chao ymö 2019).

Gil-Martín E, Egea J, Reiter RJ, Romero A. The emergence of melatonin in oncology: Focus on colorectal cancer.
Review. Medical Research Reviews. 2019 Apr 4. doi: 10.1002/med.21582

.
Chao YH, Wu KH, Yeh CM, et al. The potential utility of melatonin in the treatment of childhood cancer. Review.Journal of Cellular Physiology. 2019 Apr 3. doi: 10.1002/jcp.28566.
Wu X, Ji H, Wang Y, et al.  Melatonin Alleviates Radiation-Induced Lung Injury via Regulation of miR-30e/NLRP3 Axis. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019 Jan 10;2019:4087298. doi: 10.1155/2019/4087298. eCollection 2019. Free Full Text
Tamarindo GH, Ribeiro DL, Gobbo MG,  et al. Melatonin and Docosahexaenoic Acid Decrease Proliferation of PNT1A Prostate Benign Cells via Modulation of Mitochondrial Bioenergetics and ROS Production. Oxidative Medicin and Cellular Longevity. 2019 Jan 9;2019:5080798. doi: 10.1155/2019/5080798. eCollection
Hao J, Fan W, Li Y, et al. Melatonin synergizes BRAF-targeting agent vemurafenib in melanoma treatment by inhibiting iNOS/hTERT signaling and cancer-stem cell traits Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2019 Feb 4;38(1):48. doi: 10.1186/s13046-019-1036-z.
Jardim-Perassi BV, Alexandre PA, Sonehara NM, et al. RNA-Seq transcriptome analysis shows anti-tumor actions of melatonin in a breast cancer xenograft model. Scientific Reports. 2019 Jan 30;9(1):966. doi: 10.1038/s41598-018-37413-w. Free Full Text
Maitra S, Bhattacharya D, Das S, Bhattacharya S. Melatonin and its anti-glioma functions: a comprehensive review. Reviews in Neurosciences. 2019 Jan 12. pii: /j/revneuro.ahead-of-print/revneuro-2018-0041/revneuro-2018-0041.xml. doi: 10.1515/revneuro-2018-0041.
Sagrillo-Fagundes L, Bienvenue-Pariseault J, Vaillancourt C. Melatonin: The smart molecule that differentially modulates autophagy in tumor and normal placental cells. PLoS One. 2019 Jan 10;14(1):e0202458. doi: 10.1371/journal.pone.0202458. eCollection 2019. Free Full Text
Pourhanifeh MH, Mahdavinia M, Reiter RJ, Asemi Z. Potential use of melatonin in skin cancer treatment: A review of current biological evidence. Review. Journal of Cellular Physiology. 2019 Jan 7. doi: 10.1002/jcp.28129.
Cheng J, Yang HL, Gu CJ, et al. Melatonin restricts the viability and angiogenesis of vascular endothelial cells by suppressing HIF-1α/ROS/VEGF. International Journal of Molecular Medicine. 2018 Dec 10. doi: 10.3892/ijmm.2018.4021. Free Full Text
Wang Y, Wang P, Zheng X, Du X. Therapeutic strategies of melatonin in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. OncoTargets and Therapy. 2018 Nov 8;11:7895-7908. doi: 10.2147/OTT.S174100. eCollection 2018. Free Full Text
Wang Q, Sun Z, Du L, et al. Melatonin Sensitizes Human Colorectal Cancer Cells to γ-ray Ionizing Radiation In Vitro and In Vivo. International Journal of Molecular Sciences 2018 Dec 10;19(12). pii: E3974. doi: 10.3390/ijms19123974.Free Full Text

Wei X, Chen S, Xu Z, Jia N, Qi Y, Zhou Q, Wang J, Qu L, Zhang S, Wang Y. Melatonin inhibits the migration of human gastric carcinoma cells at least in part by remodeling tight junction. Journal of Cellular Biochemistry. 2018 Dec 9. doi: 10.1002/jcb.28258.
Bojková B, Kubatka P, Qaradakhi T, et al. Melatonin May Increase Anticancer Potential of Pleiotropic Drugs. Review. International Journal of Molecular Sciences. 2018 Dec 6;19(12). pii: E3910. doi: 10.3390/ijms19123910. Free Full Text pdf
Wang Q, Sun Z, Du L, et al. Melatonin Sensitizes Human Colorectal Cancer Cells to γ-ray Ionizing Radiation In Vitro and In Vivo. International Journal of Molecular Sciences 2018 Dec 10;19(12). pii: E3974. doi: 10.3390/ijms19123974. Free Full Text pdf
Tang YL, Sun X, Huang LB, et al. Melatonin inhibits MLL-rearranged leukemia via RBFOX3/hTERT and NF-κB/COX-2 signaling pathways. Cancer Letters. 2018 Dec 11;443:167-178. doi: 10.1016/j.canlet.2018.11.037.
Sakatani A, Sonohara F, Goel A. Melatonin-mediated downregulation of thymidylate synthase as a novel mechanism for overcoming 5-fluorouracil associated chemoresistance in colorectal cancer cells. Carcinogenesis. 2018 Dec 22. doi: 10.1093/carcin/bgy186.
Shabeeb D, Najafi M, Musa AE, Keshavarz M, Shirazi A, Hassanzadeh G, Hadian MR, Samandari H. Biochemical and histopathological evaluation of the radioprotective effects of melatonin against Gamma ray-induced skin damage in rats. Current Radiopharmaceuticals. 2018 Nov 20. doi: 10.2174/1874471012666181120163250.
Kleszczyński K, Bilska B, Stegemann A,  et al. Melatonin and Its Metabolites Ameliorate UVR-Induced Mitochondrial Oxidative Stress in Human MNT-1 Melanoma Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2018 Nov 28;19(12). pii: E3786. doi: 10.3390/ijms19123786. Free Full Text pdf
de Almeida Chuffa, L.G., Seiva, F.R.F., Cucielo, M.S. et al. Cellular and Molecular Life Sciences. 2018; oct 14. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2963-0
Favero G, Moretti E, Bonomini F et al. Promising Antineoplastic Actions of Melatonin. Frontiers in Pharmacology. 2018 Oct 16;9:1086. doi: 10.3389/fphar.2018.01086. eCollection 2018. Free Full Text
Menéndez-Menéndez J, Martínez-Campa C. Melatonin: An Anti-Tumor Agent in Hormone-Dependent Cancers. Review. International Journal of Endocrinology. 2018 Oct 2;2018:3271948. doi: 10.1155/2018/3271948. eCollection 2018.Free Full Text pdf
£1 melatonin supplement could improve survival and reduce side effects of childhood cancer treatment. Press release 14th September 2018 Children with cancer.UK.
Feng J, Chen X, Liu R, et al. Melatonin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury by elevating Sirtuin3 expression and manganese superoxide dismutase activity. Free Radiccal Research. 2018 Aug;52(8):840-849. doi: 10.1080/10715762.2018.1461215.
Tamtaji OR, Mirhosseini N, Reiter RJ, et al. Melatonin and pancreatic cancer: Current knowledge and future perspectives. Review. Journal of Cellular Physiology. 2018 Sep 19. doi: 10.1002/jcp.27372.
Farhood B, Goradel NH, Mortezaee K, et al. Melatonin and cancer: From the promotion of genomic stability to use in cancer treatment. Review. Journal of Cellular Physiology. 2018 Sep 21. doi: 10.1002/jcp.27391.
Arnao MB, Hernández-Ruiz J. The Potential of Phytomelatonin as a Nutraceutical. Review. Molecules 2018, 23(1), 238; doi:10.3390/molecules23010238 Free Full Text
Zisapel N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. British Journal of Pharmacology. 2018, 15 January DOI: 10.1111/bph.14116


Hevia D, Gonzalez-Menendez P, Fernandez-Fernandez M, et al. Melatonin Decreases Glucose Metabolism in Prostate Cancer Cells: A 13C Stable Isotope-Resolved Metabolomic Study.International Journal of Molecular Sciences 2017 Jul 26;18(8). pii: E1620. doi: 10.3390/ijms18081620 Free Full Text, pdf
Ma Z, Yang Y, Fan C, et al. Melatonin as a potential anticarcinogen for non-small-cell lung cancer. Oncotarget 2016; 18th April DOI: 10.18632/oncotarget.8776 Free Full Text

Tsai MH, Hsu JF, Huang YS. Sleep Problems in Children with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder: Current Status of Knowledge and Appropriate Management. Review. Current Psychiatry Reports. 2016 Aug;18(8):76. doi: 10.1007/s11920-016-0711-4.[/url]

Alagiakrishnan K.Melatonin based therapies for delirium and dementia. Discovery Medicine. 2016 May;21(117):363-71. Free Full Text
Lu JJ, Fu L, Tang Z, et al. Melatonin inhibits AP-2β/hTERT, NF-κB/COX-2 and Akt/ERK and activates caspase/Cyto C signaling to enhance the antitumor activity of berberine in lung cancer cells. Oncotarget. 2015 Nov 27. doi: 10.18632/oncotarget.6407. Free Full Text