E-EPA lisää statiinien tehoa ja ehkäisee sydänkohtauksia

Maailman suurimmassa kalaöljytutkimuksessa, JELIS, seurattiin viisi vuotta yli 18 600 henkilöä, jotka käyttivät kolesterolia alentavia lääkkeitä, statiineja. Puolet heistä sai lisäksi päivittäin 1 800 mg etyyli-EPAa (E-EPAa). Tässä ryhmässä ilmeni merkittävästi vähemmän sydänkohtauksia ja angina pectoris -kipuja kuin pelkkiä statiineja saavien keskuudessa. Tutkimus julkaistiin Lancetissa 31.3.2007. Lähes 700 000 suomalaista syö statiineja. E-EPA parantaisi todennäköisesti heidänkin ennustettaan. Japanissa lääkärit ovat määränneet E-EPA jo 30 vuotta sydänpotilaille, diabeetikoille ja reumapotilaille 

Tutkimuksen taustaa

JELIS-tutkimusta ovat edeltäneet yli 10 vuoden aikana Japanissa tehdyt koe-eläintutkimukset, joiden mukaan E-EPA tehdostaa statiinien vaikutusta valtimoissa (esim. Yakugaku Zasshi 1995; Life Sciences 1997). E-EPA estää ja vaimentaa tulehdussytokiineja (TNF-alfaa ja IL-1 betaa) valtimoiden seinämissä (Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 2001). Tulehduksen ehkäisy on verisuoniterveyden avainkysymys.

Tutkimus

JELIS tulee sanoista Japan Eicosapentaenoic acid (EPA) Lipid Intervention Study. Siihen osallistui 18 645 miestä ja naista. Miehet (joita oli 31 %) olivat hoidon alkaessa iältään 40–75 vuotiaita ja naiset vähintään 75-vuotiaita. Keski-ikä oli 61 vuotta. Kaikkien tutkittujen kokonais- ja LDL-kolesteroli olivat alussa koholla, keskimäärin 7,1 mmol//l ja 4,8 mmol/l. Noin 36 %:lla tutkituista oli verenpainetauti, 15 %:lla diabetes ja 20 %:lla sepelvaltimotauti. Potilaat jaettiin sattumanvaraisesti neljään ryhmään, joista yksi sai pravastatiinia 10 mg/vrk, toinen simvastaatinia 5 mg/vrk, kolmas pravastatiinia + E-EPAa 1800 mg/vrk ja neljäs simvastatiinia + E-EPAa 1800 mg/vrk E-EPAa kutsutaan tutkimuksessa nimellä EPA ethyl ester (EPAn etyyliesteri). E-EPAa annettiin 300 mg kapseleina, kaksi kapselia kolme kertaa päivässä ruoan jälkeen. [Suomessa saa 650 mg:n E-EPA kapseleita, joilla saa pienemmällä päiväannoksella yhtä suuren EPA-määrän. Lisäksi suomalaisissa kapseleissa on mukana D3-vitamiinia, joka lisää valmisteen tehoa.]

Professori Mitsuhiro Yokoyama

JELIS-tutkimusta johti Japanin tunnetuimipiin kardiologeihin kuulunut professori Mitsuhiro Yokoyama (1943–2016).

Koehenkilöt jaettiin myös kahteen ryhmään – primaari- ja sekundaariehkäisyyn – sen mukaan oliko heille asetettu sepelvaltimotauidin diagnoosi (sekundaariehkäisy, 3 664 henkilöä) vai ei (primaariehkäisy, 14 981 henkilöä). E-EPA-lisän hyöty oli merkittävästi suurempi sekundaariehkäisyn ryhmässä, toisin sanoen jo sydäntautiin sairastuneilla potilailla kuin niillä, joilla oli pelkästään kohonnut kolesteroli.

Kokonaiskolesteroli aleni kummassakin ryhmässä 19 % ja LDL-kolesteroli vastaavasti 25 %. Triglyseridit alenivat verrokeilla 5 % ja E-EPAa saaneilla 10 %. Nämä muutokset ilmenivät jo kuuden kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta ja ne säilyivät loppuun asti. HDL:ässä ei ilmennyt muutoksia.

E-EPAa saaneiden ryhmissä ilmeni merkittävästi vähemmän kliinisiä sydäninfarkteja (– 19 %), epästabiilia angina pectorista (– 24 %) ja sydämen toiminnanvajautta. E-EPA suojaa sydäntä ja verisuonia monilla tavoilla, tulkitsevat kardiologit. Se parantaa rasvatasapainoa (triglyseridejä, AA/EPA-suhdetta ja omega-3-indeksiä) sekä ehkäisee tulehdusta (inflammaatiota) valtimoiden sisäseinämissä. Tulehduksella on keskeinen merkitys valtimonkovetustaudin synnyssä ja pahenemisessa, sanoi tutkimusta johtava tohtori Mitsuhiro Yokoyama (Kobe University Graduate School of Medicine, Japan) esitellessään tuloksia amerikkalaisille sydänlääkäreille.

Kuva 1. Viidessä vuodessa E-EPAa saaneiden keskuudessa sattui merkittävästi (19 %) vähemmän vakavia sydänkohtauksia ja -sydänkuolemia kuin pelkkiä statiineja saaneilla. Tutkimus muuttaa hoitokäytäntöä maailmalla: Sydänlääkärit määräävät potilailleen E-EPAa statiinien lisänä.

JELIS-tutkimuksesta tehdyssä terveystalousanalyysissa ilmeni, että E-EPAn yhdistäminen statiinihoitoon Japanissa on kustannustehokasta sydäntautien sekundaariehkäisyssä, mutta ei primaariehkäisyssä verrattuna pelkkään statiinihoitoon (Kodera ym. 2018).

Tutkimuksen taustoja ja asetelmaa selostetaan American Heart Journalissa (Yokoyama, Origasa ym. 2003) ja lopulliset tulokset julkaistiin 31.3.2007 Lancetissa (lue lisää). Tulokset uutisoitiin mediassa eri puolilla maailmaa, mm. Espanjassa El Mundossa (19.11.2005). Professori Terry A. Jacobson referoi tutkimusta elokuun 2006 American Journal of Cardiologyssa. ja elokuussa 2007 Current Atherosclerosis Reportissa. American Heart Journal julkaisi katsauksen kalaöljyistä otsikolla Understanding omega-3´s (DeFilippis ja Sperling 2006). Tarkoitus on että lääkäritkin alkaisivat ymmärtää mitä eroja on kasvi- ja kalaöljyn omega-3:lla ja osaisivat suositella parasta mahdollista kalaöljyä (etyyliesteröidyssä muodossa) potilailleen.

Tuloksia englanniksi myös taulukon muodossa

Yokohama M, Origasa H, Matzunaki M. et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoit analysis. The Lancet 2007;369:1090-8 [ Abstract]
Yokoyama M. Effects of eicosapentaenoic acid (EPA) on major cardiovascular events in hypercholesterolemic patients: the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials II. [American Heart Journal]
Yokoyama M, Origasa H; JELIS Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolemia: rationale, design, and baseline characteristics of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Am Heart J. 2003;146:613-620 [PubMed]
Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; the Nutrition Committee. AHA Scientific Statement. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation. 2002;106:2747-2757.
Jacobson TA. Secondary prevention of coronary artery disease with omega-3 Fatty acids. Am J Cardiol. 2006 Aug 21;98(4 Suppl 1):61-70 [PubMed]
Deckelbaum RJ, Akabas SR n–3 Fatty acids and cardiovascular disease: navigating toward recommendations Am J Clin Nutr 2006 84: 1-2. [Full Text] [PDF]
DeFilippis AP, Sperling LS. Understanding omega-3's. Am Heart J. 2006 Mar;151(3):564-70 [Abstract] [Free Full Text]
Iso H, Kobayashi M, Ishihara J et al., JPHC Study Group. Intake of fish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese: the Japan Public Health Center-Based (JPHC) Study Cohort I. Circulation 2006;113:195-202 [Abbreviated text]

Tohtori Tolosen kommentti

E-EPA vähensi merkittävästi angina pectoris -rintakipuja ja sydänkohtauksia, vaikka japanilaiset syövät meriruokaa henkilöä kohti 75 kg/v (keskimäärin 100 g/vrk) ja suomalaiset 33 kg/v. Japanilaisten seerumin EPA-pitoisuus on 2,9 %, kun se on suomalaisilla vain 1 % (0,2–1,8). Niinpä Japanissa onkin vuodessa vain 46 miesten sydänkuolemaa 100 000 asukasta kohti, kun vastaava luku Suomessa on yli 200!

Tämän tutkimuksen valossa japanilaiselle sydänpotilaalle EPAsta on huomattavaa hyötyä ravintolisänä. Suomalaisten veren EPA-pitoisuus nousee parissa kuukaudessa noin 1:stä noin 3 %:iin 1 000 mg:lla E-EPAa päivässä. Suomalaisenkin sydänpotilaan E-EPAn tarve lienee vähintään sama kuin tässä japanilaistutkimuksessa eli noin 1 800 mg/vrk.

Toinen japanilaistutkijoiden ryhmä vastikään rottakokeissa, millä biokemiallisilla mekanismeilla E-EPA ehkäisee statiinien haittoja (lue lisää). E-EPA suojaa sydäntä ja verisuonia paitsi vaikuttamalla veren rasvatasapainoon myös ehkäisemällä tulehdusta ja suojaamalla mitokondrioita. "Vuotavat" mitokondriot ovat syypäitä valtimonkovetustautiin (lue lisää) erityisesti diabeetikoilla. Japanilaiset lääkärit määräävätkin yleisesti E-EPAa diabeetikoille, reumapotilaille ja suolitulehduksista kärsiville lapsille. Diabeetikkojen onkin painava syy syytä käyttää E-EPAa, sillä heidän riskinsä sairastua ja kuolla sydäntautiin ja 3-kertainen ei-diabeetikkoihin nähden. Diabeetikolla on "mitokondriotauti", kirjoittaa dosentti Anu Wartiovaara Suomen Lääkärilehdessä (9/2006). Japanilaisten lääkäreiden suosittamaksi E-EPAn päiväannokseksi näyttää vakiintuneen 1 800 mg.

Statiinien käyttö muuttaa veren rasvahappojen suhteita epäedulliseen suuntaan: Lääke vähentää EPAa ja lisää arakidonihappoa (AA), josta syntyy tulehdusta aiheuttavia eikosanoideja. Asia on osoitettu kolmessa eri tutkimuksessa Turun, Pittsburghin ja Grenoblen yliopistoissa. Tämäkin havainto selittää japanilaisten havaintoja ja puoltaa E-EPAn käyttöä statiinien lisänä tai vaihtoehtona. Sveitsiläisen Baselin yliopiston sydänlääkäreiden julkaiseman 97 tutkimuksen meta-analyysin mukaan omega-3-rasvahapot suojaavat sydänpotilasta kuolemalta paremmin kuin statiinit. Turun yliopiston ja KELAn tutkijat esittivät jo vuonna 2002, että omega-3 tehostaa statiinien käyttöä ja suojaa niiden sivuvaikutuksilta (Jula ym. 2002). Sitä vain ei ole Suomessa noteerattu.

E-EPAn erinomaisia vaikutuksia tässä tutkimuksessa selittää sekin, että E-EPA on tehokas antioksidantti, joka pitää kolesterolia hapettumattomassa – vaarattomassa muodossa. Tässäkin suhteessa E-EPA eroaa perinteisistä kalaöljyvalmisteista (joissa on herkästi hapettuvaa DHA-rasvahappoa). E-EPAn hapetusluku (TOTOX) on pienempi kuin minkään muun kalaöljyn.

Harvardin yliopiston tutkijoiden mukaan EPA-rasvahapon suojavaikutus valtimoissa perustuu suurelta osin siihen, että EPA muuttuu resolvini E1:ksi. Se on tehokas tulehdusta ehkäisevä nanomolekyyli (lue lisää). Tulehdus (inflammaatio) on merkittävä syytekijä valtimonkovetustaudissa, kuten japanilaistutkijatkin korostivat. Saksassakin tutkitaan nyt etyyliesteröiden kalaöljyn tehoa sydäninfarktin jälkihoidossa (Rauch ym. 2006)EPA solukalvolla

Kuva: EPA-rasvahappo tunkeutuu solukalvolle, jossa se pysäyttää rasvojen härskiintymisen (lipid peroxidation) kuin seinään. E-EPA on siis erinomainen antioksidantti (sen lisäksi että se ehkäisee, vaimentaa ja sammuttaa tulehdusta). EPA vähentää kolesterolikiteitä solukalvolla (punaiset molekyylit).

EPA-rasvahaposta syntyy elimistössä sydäntä suojaavia F3-isoprostaaneja, mikä selittää myös E-EPAn edullisia sydänvaikutuksia (Gao ym. 2006).

Yhdysvaltain Sydänliiitto (AHA) suosittaa Circulation-lehdessä omega-3-rasvahappoja ruoan lisänä kaikille aikuisille riippumatta ruokavaliosta ja terveydentilasta. Uusien tutkimusten perusteella kannattaa valita E-EPA. Se on tyhjiössä tislattua "farmaseuttista" kalaöljyä, josta on poistettu DHA ja haitalliset rasvahapot (joita on runsasti muissa kalaöljyvalmisteissa). Suomessa myytävässä E-EPAssa on mukana myös D-vitamiinia.

1. Studer M, Briel M, Leimenstoll B et al. Effect of Different Antilipidemic Agents and Diets on Mortality: A Systematic Review Arch Intern Med. 2005;165:725-730 [Abstract]
2. de Lorgeril M, Salen P, Guiraud A, et al. Lipid-lowering drugs and essential omega-6 and omega-3 fatty acids in patients with coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2005 Feb;15(1):36-41 [PubMed]

3. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Circulation. 2002;105(16):1897-903 [PubMed][Free full text]
4. Lee KW, Hamaad A, MacFadyen RJ, Lip GY. Effects of dietary fat intake in sudden death: reduction of death with omega-3 Fatty acids. Curr Cardiol Rep. 2004 Sep;6(5):371-8. [PubMed]
5. Harris JI, Hibbeln JR, Mackey RH, Muldoon MF. Statin treatment alters serum n-3 and n-6 fatty acids in hypercholesterolemic patients. Prostaglandins, leukotrienes and essential fatty acids 2004;71(4) 263-9. [Abstract]
6. Jula A, Marniemi J, Rönnemaa T Virtanen, A, Huupponen, R. Effects of diet and simvastatin on fatty acid composition in hypercholesterolemic men: a randomized controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(9):1952-9 [PubMed]
7. Jula A, Marniemi J, Huupponen et al. Effects of diet and simvastatin on serum lipids, insulin, and antioxidants in hypercholesterolemic men: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287(5):598-605 [PubMed]
7. Gao L, Yin H, Milne GL et al. Formation of F-ring isoprostane-like compounds (F3-isoprostanes) in vivo from eicosapentaenoic acid. J Biol Chem. 2006;281(20):14092-9 [PubMed].
8. Rauch B, Schiele R, Schneider S, et al. for the OMEGA-Study Group. Highly Purified Omega-3 Fatty Acids for Secondary Prevention of Sudden Cardiac Death after Myocardial Infarction-Aims and Methods of the OMEGA-Study. Cardiovasc Drugs Ther. 2006 Nov 30; [Epub ahead of print]

JELIS-tutkimuksesta on julkaistu seuraavat tieteelliset artikkelit, jotka Maailman Terveysjärjestö on luetellut Codex NRV-NCD:ssä (2017):

Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE. The European Journal of Heart Failure 2006;8(1):105-10. [CRSREF: 2715708; DOI: 10.1016/j.ejheart.2005.12.003]
Ishikawa Y, Yokoyama M, Saito Y, Matsuzaki M, Origasa H, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K, Matsuzawa Y; JELIS Investigators. Preventive effects of eicosapentaenoic acid on coronary artery disease in patients with peripheral artery disease. Circulation Journal 2010;74(7):1451-7. [CRSREF: 2715709; DOI: 10.1253/circj.CJ-09-0520]
Matsuzaki M, Yokoyama M, Saito Y, Origasa H, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K, Matsuzawa Y; JELIS Investigators. Incremental effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Secondary prevention analysis from JELIS. Circulation Journal 2009;73(7):1283-90. [CRSREF: 2715710]
Oikawa S, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; JELIS Investigators. Suppressive effect of EPA on the incidence of coronary events in hypercholesterolemia with impaired glucose metabolism: Sub-analysis of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2009;206(2):535-9. [CRSREF: 2715711; DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.03.029]
Origasa H, Yokoyama M, Matsuzaki M, Saito Y, Matsuzawa Y; JELIS Investigators. Clinical importance of adherence to treatment with eicosapentaenoic acid by patients with hypercholesterolemia. Circulation Journal 2010;74(3):510-7. [CRSREF: 2715712; DOI: 10.1253/circj.CJ-09-0746]
Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; JELIS Investigators. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008;200(1):135-40. [CRSREF: 2715713; DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.003]
Tanaka K, Ishikawa Y, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Saito Y, Matsuzawa Y, Sasaki J, Oikawa S, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; JELIS Investigators. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients: subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008;39(8):2052-8. [CRSREF: 2715714; DOI: 10.1161/STROKEAHA.107.509455]
Yamanouchi D, Komori K. Eicosapentaenoic acid as the gold standard for patients with peripheral artery disease? - subanalysis of the JELIS trial -.. Circulation Journal 2010;74(7):1298-9. [CRSREF: 2715715; DOI: 10.1253/circj.CJ-10-0449]
Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369(9567):1090-8. [CRSREF: 2715716]
Yokoyama M, Origasa H, for the JELIS Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolaemia: Rationale, design, and baseline characteristics of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). American Heart Journal 2003;146:613-20. [CRSREF: 2715717]
Kodera S, Morita H, Kiyosue A, Ando J, Komuro I. Cost-Effectiveness of Statin Plus Eicosapentaenoic Acid Combination Therapy for Cardiovascular Disease Prevention in Japanese Patients With Hypercholesterolemia - An Analysis Based on the Japan Eicosapentaenoic Acid Lipid Intervention Study (JELIS). Circulation Journal. 2018 Jan 23. doi: 10.1253/circj.CJ-17-0995. [Epub ahead of print]