Kaksoissokkotutkimus

Mitä tieteellinen tutkimus tarkoittaa?

Tieteellinen menetelmä on tapa yrittää ratkaista jokin ongelma luotettavasti. Menetelmä sisältää tietynlaisen muodon lähestyä ongelmaa ja luo kehyksen, jonka puitteissa edetään. Se on prosessi, jonka avulla tutkija(ryhmä) pyrkii selvittämään ympäröivää maailmaa ja sen ilmiöitä, ja siinä pyritään havaitsemaan, tiedostamaan ja tunnistamaan omat, ympäristöön ja kulttuuriin liittyyvät uskomukset, jotka vaikuttavat tiedon keräämiseen, tulkintaan ja johtopäätöksiin sekä minimoimaan näiden vaikutuksia. Tutkimuksella tulee olla päämäärä, tavoite ja selkeä käsitys siitä, mitä ollaan tekemässä. Siksi tarvitaan aina hyvä tutkimussuunnitelma, josta käy ilmi paitsi hypoteesi myös se, miten edetään ja mitä keinoja käytetään tiedon hankkimiseen. Tutkijoilla pitää myös olla hallussa entuudestaan olemassaoleva tieto tutkittavasta ongelmasta.

Hypoteesi tarkoittaa olettamusta syy- ja seuraussuhteista, joita halutaan testata. Siis sitä, pitääkö oletus paikkaansa ja missä määrin se pitää paikaansa, vai eikö se pidä paikkaansa ko. ympäristössä (eli valitussa aineistossa). Tutkimus selvittää sitten valittua menetelmää käyttäen asian todellista laitaa valitussa ympäristössä (aineistossa). Tutkimuksen tulisi vastata myös kysymykseen, "ellei asia ole näin, niin miten se siten on?" Yleinen ongelma ravintolisätutkimuksissa on ei-positiivisista tuloksista (nollatutkimuksista) tehdyt virheelliset yleistykset tutkitun aineiston ulkopuolelle eli väestöön yleensä tai sen erikoisryhmiin (katso jäljempänä).


Miten lääkevaikutuksia nykyään tutkitaan?

Lääketieteessä, varsinkin farmakologiassa, vaaditaan nykyisin, että uusi hypoteesi todennetaan ns. satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen avulla. Tieteen filosofiassa tätä menetelmään kutsutaan hypoteettis-deduktiivisiksi. Siinä testataan tilastotieteen menetelmiä hyväksi käyttäen, pitääkö uusi hypoteesi paikkansa. Itse asiassa uutta hypoteesia (H1) testataan "nollahypoteesia" (H0) vastaan.

Nollahypoteesin (H0) mukaan uusi käsitys ei pidä paikkaansa. Jos vastoin tätä oletusta uusi käsitys (H1) osoittautuukin oikeaksi, se muuttaa tiedeyhteisön käsitystä tutkimuksen kohteena olevasta ilmiöstä, esimerkiksi jonkin lääkkeen tai vaikkapa vitamiinin vaikutuksesta johonkin vaivaan tai tautiin.

Kaksoissokkotutkimuksessa koehenkilöt saavat joko tutkittavaa hoitoa (tai ainetta) tai ennestään hyväksyttyä lääkettä taikka plaseboa eli lumehoitoa.

Satunnaistettu kaksoissokkotutkimus

Termi "satunnaistettu kaksoissokko" tarkoittaa sitä, että tutkittavat jaetaan sattumanvaraisesti hoito- ja verokkiryhmiin. Lisäksi tutkimuksen kestäessä sen enempää tutkittavat koehenkilöt kuin tutkijatkaan eivät tiedä, ketkä tutkituista saavat oikeaa ainetta ja ketkä lume- tai parasta nykyisin tunnettua hoitoa. Molemmat osapuolet on siis "sokkoutettu" tutkimuksen ajaksi. Tämä on tärkeää siksi, että tutkijat vaikuttavat aina joko tietoisesti tai tietämättään tutkittavien paranemistaipumukseen. Tutkijat itse ja tutkimuksen rahoittajat uskovat usein vahvasti H1-hypoteesiin ja voivat siirtää uskonsa koehenkilöihin. Kaksoissokkoasetelman pyrkimys on eliminoida suggestion vaikutus tuloksista.

Perinteisesti tutkimustieto on perustunut induktioon: On ajateltu, että jos esimerkiksi nitro auttaa kymmentä peräkkäistä angina pectoris -potilasta, niin se auttaa kaikkia muitakin samaa tautia sairastavia. Itse asiassa juuri näin tutkittuna nitro tuli yleiseen käyttöön sepelvaltimotaudin hoidossa. Nykyään tällaista "avointa" tutkimusta (jossa ei ole yhtä tai useampaa vertailuryhmää) ei juuri arvosteta, koska tulos voi perustua suggestioon.

Englanniksi "oikeaa" eli tutkittavaa hoitoa saavaa ryhmää kutsutaan usein nimellä "verum-" tai propositae-" ryhmäksi, ja verrokkeja plaseboryhmäksi.

Tutkittavat valmisteet ("verum" ja "plasebo") valmistetaan samannäköisiksi, samanmakuisiksi ja -hajuisiksi (jos vain mahdollista), ja ne varustetaan koodinumeroilla ja annetaan tutkittaville täsmälleen saman näköisistä purkeista. Koodi säilytetään tutkimuksen ajan kassakaapissa, eivätkä tutkijat enempää kuin tutkittavatkaan pääse siihen käsiksi. Vasta tutkimuksen päätyttyä koodi avataan, jolloin selviää, kuka sai mitäkin valmistetta.

Verrokkirymän merkitys

Vertailuryhmän tarkoituksena on kertoa tutkijoille ja muillekin, mitä verum-ryhmälle olisi tapahtunut, elleivät he olisi saaneet tutkittavaa hoitoa (vaan olisivat jääneet kokonaan hoidotta tai saaneet vertailun kohteena olevaa perinteitä hoitoa). Uutta testattavaa hoitoa voidaan verrata myös johonkin käytössä olevaan hoitomuotoon, jolloin sitä saavat toimivat verrokkeina. Joskus tarvitaan useampia kuin yksi verrokkiryhmä. Verrokeille annetaan ennen tutkittavaan tautiin hyväksyttyä lääkettä tai plaseboa eli lumevalmistetta. Esimerkiksi Pohjois-Karjala-projektissa oli se vika, ettei ollut kahta, kolmea vertailuväestöä. Nyt ei voida tietää, johtuiko sydäntautien väheneminen Pohjois-Karjalassa projektista, vai olisiko se tapahtunut muutoinkin, kuten muualla Suomessa on tapahtunut.

Plasebo ja nocebo

Latinan sana "plasebo" tarkoittaa "minä miellytän". Plasebona annetaan vaikuttamatonta ainetta, joka on saatettu saman näköiseksi, makuiseksi ja hajuiseksi kuin tutkittava "verum"-aine. Plasebohoidosta puhutaan joskus vähättelevään sävyyn, kun halutaan väittää, että hoitovaikutus perustuu pelkkään uskoon.

Lääketieteessä on 1950-luvulta alkaen uskottu, että pelkän plasebohoidon vaikutus on noin 35%. Tämä käsitys perustui bostonilaisen lääkärin Henry Beecherin tekemiin analyyseihin noin tusinasta eri tutkimuksesta, joiden mukaan plasebolla oli tautia tai sen oireita lievittävää tai parantavaa vaikutusta.

Tuokokuussa 2001 julkaistun tanskalaisen meta-analyysin mukaan plasebon teho vaihtelee eri ihmisillä ja eri taudeissa. Asbjorn Hjorbatsson ja Peter Götzsche analysoivat 114 tutkimusta plasebon vaikutuksista. Niihin oli osallistunut 7500 potilasta, jotka kärsivät 40 eri oireesta. Tulosten mukaan paraneminen onkin usein "lumetta", joka ei välttämättä perustu itse pillerin tehoon, vaan siihen, että potilas haluaa kertoa lääkärilleen voivansa tänään hiukan paremmin kuin ennen hoitoa. Vain kipuilevien potilaiden kohdalla pelkkä plasebo auttoi hiukan. Tutkijat päättelevät, ettei plasebolla ole lääketieteessä muuta perusteltua käyttöä kuin kliinisissä tutkimuksissa vertailuryhmän valelääkityksenä (kuten edellä on selostettu).
(Hjorbatsson A, Götzsche P: Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treattment. New England Journal of Medicine 2001;344(21):1594-15602, Abstract)

Lääkelaitoksen TABU-lehdessä 5/2005 selostetaan lumelääkityksen vaikutusta psykiatrisessa hoidossa sekä lumelääkityksen neurobiologista taustaa.

Plasebon vastakohta on "nocebo". Nocebovaikutuksella tarkoitetaan sitä, että tutkittava aine saa aikaan epämiellyttäviä tuntemuksia. Plaseboryhmässä ilmenee usein joillakin yksilöillä sivuvaikutuksia, joille ei ole mitään farmakologisia eikä biokemiallisia perusteita. Ne ovat silloin psyykkisiä (kuviteltuja) nocebovaikutuksia.

Aineiston suuruus

Lääketieteellisten tutkimusten suunnittelussa on usein vaikeaa päättää, montako koehenkilöä tarvitaan tutkittavan aineen vaikutuksen osoittamiseksi. Se riippuu kokonaan sitä, miten voimakas vaikutus tutkittavalla hoidolla on. Jos se on hyvin suuri, riittää muutama koehenkilö.

Esimerkki arkielämästä: tarvitaan vain muutama henkilö sen seikan osoittamiseksi, että pullollisesta viinaa tulee humalaan. Mutta jos vaikutus on lievä ja se ilmenee vain esimerkiksi joka viidennellä potilaalla, tarvitaan jo huomattavan suuret verum- ja plaseboryhmät, jotta ero olisi tilastollisesti osoitettavissa. Siksi tutkimuksen suunnittelijalla tulee olla ennakkoon jonkinlainen käsitys siitä, kuinka monessa prosentissa koehenkilöitä hoito vaikuttaa. Käytännössä moni tutkimus on tuottanut nollatuloksen (eli ei-positiivisen) siksi, että tutkimusryhmät ovat liian pienet tai muutoin väärin valittuja.

Viime vuosina on julkaistu hyvin suuriin väestöryhmiin perustuvia tutkimuksia, joissa on ollut tuhansia, jopa kymmeniä tuhansia koehenkilöitä. Niistä saadaan tilastollisesti luotettavat tulokset, mikäli verrokkiryhmä(t) on valittu oikein.

Tulosten tulkinta

Jos verum-ryhmän tulokset osoittautuvat tilastollisesti paremmiksi kuin verrokkiryhmän, on tutkimuksen tulos positiivinen eli H1-hypoteesi saa siitä tukea. Yksi tutkimus ei tietenkään aina takaa sitä, että tiedeyhteisö uskoisi H1-hypoteesiin. Niinpä tutkimusraporttien lopussa tutkijat usein nöyrästi toteavat, että vaikka tulokset osoittavat "näin ja näin", tarvitaan lisää tutkimuksia havainnon varmistamiseksi.

Tutkimuksella on sisäinen ja ulkoinen validiteetti. Sisäisellä tarkoitetaan, että tulos pätee tutkitussa aineistossa (edellyttäen että tutkimus on oikein tehty). Useimmiten tuloksia halutaan kuitenkin yleistää muihinkin ihmisiin, jolloin tulee arvioida, ovatko tulokset ulkoisesti päteviä (valideja). Näin ei suinkaan aina ole asianlaita.

Nollatutkimus, ei-positiivinen tutkimus

Nollatutkimuksia on pääasiassa kahdenlaisia. Toiset ovat itsestään selvyyksiä, kuten tutkimus, jossa todettiin että käsien pesun jälkeen käsissä on vähemmän bakteereja kuin ennen pesua. Mutta on myös toisenlaisia nollatutkimuksia, joissa ei saadakaan toivottua tulosta. Tulos tulkitaan kuitenkin usein väärin sanomalla, että tutkimus osoitti, ettei aine X vaikuta väitetyllä tavalla. Esimerkiksi Helsingin Sanomat julkaisi SETTI-tutkimuksen perusteella ison artikkelin, jossa väitettiin, ettei E-vitamiini vaikuta myönteisesti verisuonitauteihin. Toimittaja tulkitsi tietämättään tai tahallaan tutkimusta väärin tai tarkoitushakuisesti.

SETTI-tutkimus oli tässä suhteessa nollatutkimus eli siinä käytetty E-vitamiinin alfamuoto (alfatokoferoli, joka ehkäisee vain heikosti syöpää) yksin tai beetakaroteenin kanssa (ilman seleeniä, B- ja C-vitamiineja ja muita antioksidantteja ja omega-3-rasvahappoja) ja liian pienenä annoksena ei vaikuttanut toivotulla tavalla keuhkosyövän ilmaantumiseen aineistossa, joka koostui kovista tupakkamiehistä (joista monilla oli piilevä keuhkosyöpä jo tutkimuksen alkaessa, vaikkei sitä nähty röntgenkuvista). Yllättäen E-vitamiini (50 mg/vrk) ehkäisi kuitenkin puolet eurauhassyövistä – tosiasia, jota tutkijat ja muut ovat sittemmin yleisesti vääristelleet. E-vitamiini voi hyvinkin vaikuttaa verisuoni- ja syöpätauteihin oikeina isomeereina, oikeina annoksina ja oikeina yhdistelminä muiden, verisuonten endoteeliin ja syöpäsoluihin vaikuttavien suojaravinteiden kanssa. Tällaisia ovat mm. karnosiini, isoflavonoidit, C-vitamiini ja EPA-rasvahappo.

Yhdysvalloissa julkaistiin toinen vastaava nollatutkimus E-vitamiinista (Am J Clin Nutr 2001:73:225-32). Siinä 26 sydänpotilasta sai 500 mg E-vitamiinia (alfatokoferolia) ja toiset 26 potilasta plaseboa 12 viikon ajan. E-vitamiinin vaikutus oli olematon tai enintään vähäinen, kirjoittivat tutkijat. Tutkimusta voidaan kritisoida monella tavalla: Liian pieni aineisto, liian lyhyt hoitoaika, yksipuolinen hoito (pelkkä alfatokoreroli) jne.

Kuopion yliopiston tutkijat saivat aivan päinvastaiset tulokset valtimonkovetustaudissa, kun E-vitamiinia annettiin yhdessä C-vitamiinin kanssa. Tulokset olisivat todennäköisesti olleet vieläkin paremmat, jos koehenkilöille olisi annettu vielä lisäksi B-vitamiineja, E-EPAa ja isoflavonoideja.

Helsingin Allergiasairaalan tutkijat antoivat äskettäin 18 koivuallergikolle maitohappobakteereita ja 18 koivuallergikolle plaseboa. Tilastollisessa käsittelyssä ryhmien välille ei saatu merkitsevää eroa. Kyseessä on tyypillinen ei-positiivinen tutkimus, jota ei voida yleistää muihin allergikkoihin. Heidän joukossaan saattaa hyvinkin olla henkilöitä, joiden oireet paranevat tai vähenevät maitohappobakteereilla. Esimerkiksi lasten allergioissa on maitohappobakteereilla saatu erinomaisia tuloksia.

Lääketieteessä julkaistaan edelleen valitettavan paljon nollatutkimuksia. Voisimme verrata niitä arkipäivän tilanteeseen: Poliisi puhalluttaa tiellä 50 perättäistä autoilijaa, eikä kenelläkään heistä todeta liikaa promilleja. Siitä ei pidä suinkaan päätellä, etteikö Suomessa olisi rattijuoppoja.

Kansanterveyslaitos julkaisi toukokuussa 2002 FINNRISK-väestötutkimuksen, jossa 15 vuotta seurattiin 24 604 suomalaista. Tulosten mukaan ylipainoa voidaan välttää liikkumalla säännöllisesti, syömällä terveellisesti (mm. vähemmän makkaraa), välttämällä tupakointia ja runsasta alkoholin juomista. Kyseessä ei ollut kaksoissokkotutkimus, mutta sitäkin selvemmin itsestään selvyyksiä tuottanut nollatutkimus, johon haaskattiin yhteiskunnan varoja. Lue raportti.

Meta-analyysit

Nykyään tehdään ns. meta-analyysejä, joihin "poolataan" yhteen samasta aiheesta tehtyjä väestötutkimuksia. Näin saadaan suurempi yhteisaineisto, josta sitten pyritään tekemään johtopäätöksiä. Meta-analyseissä on sekä hyviä puolia että heikkouksia (BMJ:n artikkeli). Baselin yliopiston 97 tutkimusta käsittävä meta-analyysi osoitti, että kalaöljy suojaa sydäntä paremmin kuin kolesterolilääkkeet, statiinit ja fibraatit.