Melatoniini – yöhormoni

Sisällysluettelo

Johdanto

1. Apua nukahtamiseen ja unenlaatuun
1.1. Aikuiset
1.2. Lapset ja nuoret
1.2.1. ADHD
1.2.2. Autismi ja Aspergerin oireyhtymä
2. Melatoniinivalmisteet
3. Annostuksesta
4. Onko melatoniinilla sivuvaikutuksia?
5. Unen ulkopuoliset vaikutukset
5.1. Verenpaine
5.2. Parkinsonin tauti
5.3. Alzheimerin tauti
5.4. MS-tauti (multippeliskleroosi)
5.5. Syöpätaudit
5.6. Suu- ja hammasterveys
5.7. Diabetes
5.7. ALS-tauti
5.9. Masennus ja dementia (Alzheimerin tauti)
6.0. Närästys, mahahaava
6.1. Ylipaino ja lihavuus
6.2. Kelatoiva aine
6.3. Sydänterveys
6.4. Luukato (osteoporoosi)
6.5. Krooninen munuaistauti
6.6. Nivelreuma
6.7. Fibromyalgia

Johdanto

Aaron B. Lerner (MD, PhD) työryhmineen eristi melatoniinin naudan käpyrauhasesta vuonna 1958. Melatoniini on ihmiselimistön erittämä luonnollinen hormoni, jota syntyy tryptofaani-nimisestä aminohaposta aivoissa sijaitsevassa käpyrauhasessa. Melatoniinia käytetään ravintolisänä ja lääkkeenä laajasti nukahtamis- ja unihäiriöiden luonnonmukaisena hoitoaineena, jolla ei ole unilääkkeille ominaisia haittavaikutuksia. Melatoniini ei aiheuta tottumusta, riippuvuutta, vieroitusoireita eikä haittavaikuksia. Melatoniini sopii hyvin yhteen mahdollisten muiden lääkkeiden kanssa. Melatoniinilla on lukuisia muitakin, unen ulkopuolisia terveysvaikutuksia, kuten tästä katsauksesta käy ilmi.

Melatoniinin suosio kasvaa kasvamistaan. Nutrition Business Journalin mukaan yli kolme miljoonaa amerikkalaista aikuista ja lähes puoli  miljoonaa lasta käyttää melatoniinia univaikeuksien itsehoitoon. Yhdysvalloissa melatoninia ostetaan jo yli  $425 miljoonalla (vuonna 2012 luku oli $259 miljoonaa). Melatoniinin käytön uskotaan yleistyvän vielä nykyisestä. Mistä tämän ravintolisän valtava suosio johtuu?

Melatoniinilla on monia terveysvaikutuksia, kuten alla oleva kaavakuva kertoo.

Melatoniinin vaikutukset

Melatoniinilla on monia terveysvaikutuksia: Se säätää unirytmiä (Circanian Rhytm) ja parantaa unihäiriöitä, se on antoiksidantti sekä tuledesta (inflammaatiota) ja syöpää estävä aine, kuten tässä artikkelissa kerron.

Solujen pinnalla on erityisiä melatoniinireseptoreita, vastaanottimia, joihin aivojen käpylisäkkeen erittämä – tai ruoan lisänä nautittu – melatoniini kiinnittyy. Ihmisessä näitä reseptoreita on löydetty muun muassa silmän verkkokalvolla, aivoissa, munasarjoissa, valtimoiden seinämissä, munuaisissa, haimassa, rasvasoluissa (adiposyyteissä) ja immuunisoluissa. Tämä selittää sitä, että melatoniinilla on laaja-alaisia vaikutuksia kaikkialla elimistössä. Se lisää yleistä vastustuskykyä ehkäisemällä, vaimentamalla ja sammuttamalla hapetusstressiä ja matala-asteista kroonista tulehdusta (inflammaatiota) (Mersi ym. 2014) sekä vähentämällä syöpätautien riskiä. Melatoniini voi olla avuksi syövän täydentävässä hoidossa. Melatoniinia saa lääkkeenä ja ravintolisänä. Se ei aiheuta tottumusta, riippuvuutta eikä unilääkkeille ominaisia sivuvaikutuksia. Melatoniini vaikuttaa moniin immuunijäejestelmää säätäviin soluihin (ks. kava alla).

melatoniinin vaikutus immuunijärjestelmän soluihin

Kuva: Melatoniinin vaikutuksia immuunijärjestelmää säätäviin soluihin (Lähde: Calvo ym. 2013).
Melatoniinin tuotto

Melatoniinia syntyy aivojen käpylisäkkeessä (pineal gland). Silmään tuleva valo estää melatoniinin tuotantoa (siksi sitä syntyy aivoissa vain pimeässä). Kuva on artikkelista Ma ym. 2016.

Melatoniinin pitoisuus voidaan mitata verestä (seerumista). Eräässä tutkimuksessa (Nogueira ym. 2013) keskimääräinen kaikkien tutkittujen pitoisuus oli suurempi talvella (6,36 +/1 0,59 pg/ml) kuin kesällä (4,87 +/- 0,62 pg/ml). Pienimmät pitoisuudet mitattiin nykyisillä tupakoitsijoilla (3,02 +/- 1,25 pg/ml) ja entisillä tupakoitsijoilla (5,59 +/- 0,5 pg/ml). Suurimmat pitoisuudet olivat ihmisillä, jotka eivät ole koskaan tupakoineet (6,66 +/- 0,66 pg/ml). Pienillä pitoisuuksilla voi olla tekemistä syöpäalttiuden kanssa. Melatoniini on syöpää ehkäisevä hormoni. Suosittelen sitä syöpäpotilaille tukihoidoksi (lue lisää tuonnempana).

1. Apua nukahtamiseen ja unen laatuun

Melatoniinia erittyy eniten yöllä pimeään aikaan, erityisesti keskiyön jälkeen. Niinpä melatoniinia kutsutaankin yöhormoniksi. Se edesauttaa nukahtamista, edistää unen laatua ja auttaa elimistöä noudattamaan normaalia vuorokausirytmiä. Toisin sanoen melatoniini pitää ”sisäisen kellon” ajassa ja mielen virkeänä.

Ravintolisänä melatoniinia käytetään eniten nukahtamisvaikeuksien hoitoon. Euroopan Unionin komissio on hyväksynyt melatoniinivalmisteille terveysväitteen ”myöhästyneen unijakson hoitoon” annoksella 1 mg/vrk ja ”aikaeron lievittämiseen” annoksella 0,5–5 mg/vrk. Melatoniinia markkinoivat yritykset saavat siis käyttää näitä väitteitä markkinoinnissa. Nämä nukahtamiseen ja uneen liittyvät vaikutukset ovat ainoat melatoniinille hyväksytyt terveysväitteet, vaikka terveysvaikutuksia on tutkimusten mukaan monia muitakin, kuten tuonnempana käy ilmi.

Noin 300 000 suomalaista on hakenut vuosittain aina näihin päiviin asti lääkäriltä unilääkereseptin. Nyt niiden määrä on vähentynyt rajusti, kun melatoniini on vapautunut ja sitä voi hakea apteekista, terveyskaupasta tai marketista ilman reseptiä.

1.1. Aikuiset

Nukahtamisvaikeuksissa ja unihäiriöiden hoidossa melatoniinia otetaan illalla, noin tuntia ennen nukkumaanmenoa. Teho paranee kun melatoniinia nautitaan toistuvasti parin viikon ajan. Melatoniini auttaa eritoten ikääntyviä ihmisiä, sillä heillä melatoniinin luonnollinen eritys käpyrauhasessa hiipuu iän myötä. Tästä syystä nukahtaminen saattaa vaikeutua ja unen laatu heiketä. Muita syitä melatoniinin erityksen vähenemiseen ovat stressi, epäsäännölliset ruokailutavat, tupakointi ja alkoholin käyttö. Niitä tulee välttää myös silloin, kun melatoniinia käytetään ravintolisänä, sillä ne voivat heikentää melatoniinin tehoa.

Melatoniinin vaikutuksia uneen on tutkittu paljon tieteellisesti. Eräs koontitutkimus (meta-analyysi) käsitti 1683 nukahtamis- ja unihäiriöistä kärsivää aikuista ja lasta. Tulosten mukaan melatoniinin anto lyhensi nukahtamisaikaa, pidensi uniaikaa ja paransi merkittävästi unen laatua. Melatoniinin suotuisa vaikutus uneen ei vähene eikä katoa käytön jatkuessa. Vaikka melatoniinin nukuttava vaikutus on vähäisempi kuin synteettisillä unilääkkeillä, melatoniinin käyttöä puoltaa sen turvallisuusprofiili, joka on parempi kuin unilääkkeillä. Melatoniini ei aiheuta tottumista, riippuvuutta, vieroitusoireita eikä sivuvaikutuksia (Ferracioli-Oda ym. 2013).

Melatoniini tulisi ottaa noin tuntia ennen nukkumaanmenoa, sillä melatoniini alkaa vaikuttaa noi 45 minuutin kuluttua sen nielemisestä. Mieluiten melatoniinintulisi nauttia aina samaan vuorokauden aikaan, jolloin elimistö tottuu siihen, ja se alkaa vaikuttaa parhaiten.

1.2. Lapset ja nuoret

Melatoniinia voidaan käyttää ja käytetään myös lasten univaikeuksien hoidossa. Pikkulapset erittävät runsaasti melatoniinia ja siksi he nukkuvat paljon ja pitkään. Murrosiässä melatoniinin eritys vähenee suuresti, jolloin noin 15–25 prosenttia lapsista ja nuorista kärsii nukahtamis- ja unihäiriöistä. Niitä esiintyy tavallista enemmän ADHD:n ja autismin yhteydessä. Melatoniinin käyttöä on tutkittu näissä tiloissa ja tulokset ovat olleet myönteisiä. Melatoniini voi auttaa, eikä sillä ole sivuvaikutuksia eikä haitallisia yhteisvaikutuksia lääkityksen kanssa.

Jos nuoren nukahtaminen on siirtynyt kovin myöhäiseksi, esim. klo 2:een yöllä, voi melatoniinia alkaa ottaa 5 tuntia aikaisemmin, siis esim. klo 20. Muutaman päivän kuluttua melatoniini voi ottaa tuntia aikaisemmin, jolloin nukahtaminen, toivottavasti, myös siirtyy aikaisemmaksi, esim. klo 23 (Bartlett ym. 2013). Lapsille riittää useimmiten 0,5–1 mg annos.

1.2.1. ADHD

Eräässä tutkimuksessa 105 nukahtamishäiriöitä kärsivää ADHD-lasta (6–12 v.) sai joko lumetta tai melatoniinia kuukauden ajan 3–6 mg iltaisin. Melatoniini aikaisti unen tuloa keskimäärin 44 minuutilla ja pidensi nukkumisaikaa. Muutamat lapset raportoivat lieviä sivuvaikutuksia (päänsärkyä, huimausta, vatsavaivoja), jotka eivät kuitenkaan olleet niin pahoja, että lapset olisivat luopuneet melatoniinista (ks. Cummings ym. 2012). Taiwanilaiset lastenlääkärit ja -psykiatrit suosittelevat uudessa krijallisuuskatsauksessaan melatoniinia ADHD-lasten univaikeuksiin (Tsai ym. 2016).

Melatoniini parantaa ADHD-lasten unta, vaikka ei vaikutakaan ylivilkkausoireisiin (Bloch ja Mulqueen 2014).

1.2.2. Autismi ja Aspergerin oireyhtymä

Kaksi kolmesta autistisesta lapsesta kärsii nukahtamis- ja unihäiriöistä. Niinpä on luonnollista, että melatoniinin vaikutuksia on tutkittu heidän keskuudessaan. Eräässä tutkimuksessa vanhempia neuvottiin antamaan yli 6-vuotiaille autistisille lapsille 1,5 mg melatoniinia iltaisin ja tarvittaessa lisäämään annosta 3 mg:aan. Niissä tapauksissa, joissa sekään ei auttanut kuukaudessa, annettiin 6 mg iltaisin. Tutkijat toteavat, että kaikista lapsille annettavista unilääkkeistä vain melatoniini on sekä tehokas että turvallinen lyhytaikaisessa käytössä. Alle 2-vuotiaita ei ole vielä tutkittu, eikä heille voida vielä suositella melatoniinia. Muille lapsille suositellaan lyhytvaikutteista melatoniinia. Melatoniini on hyvin perusteltu autistiseen tautikirjoon liittyvien unihäiriöiden hoidossa (Rossignol ja Frye 2013).

2. Melatoniinivalmisteet

Melatoniinivalmisteita on kahdenlaisia, lyhyt- ja pitkävaikutteisia. Lyhytvaikutteiset ovat ravintolisiä, mutta pitkävaikutteiset depottabletit ovat Suomessa reseptivalmisteita. Lyhytvaikutteisia käytetään lähinnä nukahtamisvaikeuksien ja aikaerorasituksen (jet lag) hoidossa. Lyhytvaikutteisen melatoniinin pitoisuus suurenee veressä nopeasti, mutta myös vähenee pian. Pitkävaikutteinen taas vapautuu valmisteesta hitaasti ja pitää pitkään (koko yön) yllä veren melatoniinipitoisuutta. Pitkävaikutteista käytetään eniten ikäihmisen unihäiriöiden hoidossa (jotka heräilevät pitkin aamuyötä).

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea ilmoitti 13.11.2013, ettei se puutu EU:n komission hyväksymien terveysväitteiden mukaisesti markkinoituihin ravintolisiin, jotka sisältävät vuorokausiannoksella 0,5 - 1 mg melatoniinia. Fimea on tiedottanut asiasta Tullille ja Eviralla sekä muille sidosryhmille. 2 mg tai yli sisältävät valmisteet (tai annossuositukset) voidaan luokitella lääkkeiksi.

3. Annostuksesta

Lyhytvaikutteista melatoniinia otetaan 1–6 mg ½-1 tunti ennen nukkumaanmenoa. Pitkävaikutteisen melatoniinin annostus on 2 mg 1–2 tuntia ennen nukkumaanmenoa. Vaikutus on tehokkaimmillaan, kun melatoniiniannos otetaan aina samaan kellonaikaan illasta.

4. Onko melatoniinilla haittavaikutuksia?

Melatoniini ei aiheuta sen enempää haittavaikutuksia kuin tutkimuksissa annetut tehottomat lumevalmisteet. Melatoniini ei aiheuta tottumista, riippuvuutta, vieroitusoireita, muistin heikkenemistä, motoriikan häiriintymistä eikä aamutokkuraisuutta. Melatoniinilla on tehty monia kliinisiä tutkimuksia, joissa lume- ja melatoniiniryhmissä on raportoitu yhtä lailla erilaisia oireita, kuten päänsärkyä, selkä- ja nivelkipuja, nielutulehdusta, voimattomuutta jne. Toisin sanoen nämä oireet eivät ole johtuneet melatoniinista, vaan niitä on esiintynyt tutkimuksiin osallistuneilla henkilöillä muista syistä.

5. Unen ulkopuoliset vaikutukset

Melatoniini on elimistön oma hormoni, joka sellaisena vaikuttaa erittäin laaja-alaisesti immuunijärjestelmään (puolustuskykyyn) ja yleiskuntoon ja -terveyteen. Melatoniini ehkäisee ja vaimentaa hapetusstressiä, kroonista matala-asteista tulehdusta, ehkäisee syöpää ja säde- ja solumyrkkyhoidon haittavaikutuksia. Tutkimusten mukaan melatoniini alentaa kohonnutta verenpainetta, ehkäisee ja hoitaa masennusta sekä suojaa hermostoa Alzheimerin, Parkinsonin ja Huntingtonin taudeilta, Als-taudilta ja muilta hermostoa rappeuttavilta kroonisilta sairauksilta (Campos Costa ym. 2013, Polimeni ym. 2014).

5.1. Kohonnut verenpaine ja sydän- ja valtimotaudit

Melatoniini alentaa kohonnutta verenpainetta jo 1 mg:n annoksella. Vaikutus välittyy usean biologisen vaikutusmekanismin kautta (suora vaikutus hypotalamukseen, katekoliaminien määrän vähentäminen, valtimoiden seinämän sileän lihaksiston rentouminen ja ennen muuta antioksidanttiominaisuudet) kirjoittavat espanjalaiset melatoniinitutkijat (Dominguez-Rodriguez ja Abreu-Gonzalez 2013). Melatoniini suojaa sydäntä mm. sepelvaltimotaudilta ja infarktilta ja sen jälkiseuraamuksilta (Dominguez-Rodriguez ym. 2014). Melatoniini on antioksidantti ja anti-inflammatorinen hormoni, joka suojaa sydän- ja verisuonitaudeilta (Gaia ym. 2013, Li ym. 2019). Melatoniini suojaa sydänlihaksen mikroverisuonia hapenpuutteen (iskemian) aiheuttamilta vauroilta. Vaikutus perustuu mitokondrioiden suojaamiseen (Zhou ym. 2017).

Akuutin sydäninafkrtin sairastaneilla ja dialatoivaa kardiomyopatiaa sairastavilla potilailla on tavallista pienemmät melatoniinin pitoisuudet veressään (Misaka ym. 2019). Heille melatoniini nauttimisesta voi ola merkittävää yötyä.

5.3. Parkinsonin tauti
Noin 10 000 suomalaista potee Parkinsonin tautia, johon liittyy usein univaikueuksia. Melatoniinia suositellaan nyt käytettäväksi myös Parkinsonin tautiin liittyvissä unihäiriöissä (Trotti ja Bliwise 2013). Melatoniini yhdessä muiden ravintolisien kanssa (alfalipoiinihappo, ubikinoni, L-karnitiini, E-vitamiini) voi hidastaa taudin kulkua ja suorastaan palauttaa potilaan vointia ennalleen (Phillipson 2013).

5.3. Alzheimerin tauti

Aivot tuottavat melatoniinia, joka ehkäisee ja hidastaa aivojen vanhenemismuutoksia muun muassa Alzheimerin taudissa. Ikäihmisillä, joilla tätä tautia esiintyy eniten, melatoniinin tuotanto hiipuu tai loppuu. Siksi melatoniinista voi olla ikääntyville apua ravintolisänä. Tutkimusten mukaan melatoniini voi jarruttaa Alzheimerin taudin kulkua. Vaikutusmekanismina on se, että melatoniini toimii antioksidanttina, joka suojaa neuroneja (aivosoluja) amyloidi β-paakkujen (Aβ) myrkyllisiltä vaikutuksilta (toksisuudelta). Neurotieteilijöiden mukaan melatoniinilla on antioksidantti- ja anti-amyloidivaikutus. Se ehkäisee Aβ:n syntyä ja lisäksi pysäyttää amyloidisäikeiden (fibriilien) muodostusta. Lisäksi melatoniini vähentää myös tau-takkujen hyperfosforylaatiota, kertovat neurotieteilijät. Biokemiallisesti melatoniini vaikuttanee aivoissa tiettyihin entsyymeihin, proteiinikinaaseihin ja -fosfataaseihin. Lisäksi melatoniini suojaa kolinergistä muistijärjestelmää ja ehkäisee inflammaatiota. Neurotietelijät pitävät melatoniinia lupaavana aineena Alzheimerin taudin ehkäisyssä ja hoidossa (Lin ym. 2013, Polimeni ym. 2014).

5.4. MS-tauti (Multippeliskleroosi)

Melatoniinista saattaa olla apua MS-taudin hoidossa, osoittaa pienehkö kliininen tutkimus. Siihen osallistui 16 potilasta, joilla annettiin melatoniinia 10 mg päivässä kuukauden ajan. Tuloksia verrattiin 13 lumetta saaneeseen MS-potilaaseen (verrokkiin) (Miller ym. 2013). Toisessa, puolalaisessa tutkimuksessa annettiin melatoniinia 5 mg päivässä, jolla oli suotuisa vaikutus MS-potilaiden elämän ja unen laatuun (Adamczyk-Sowa ym. 2014). Nyt kolmaskin tutkimus, johon osallistui 140 potilasta, puoltaa melatoniinin käyttöä MS-taudissa. Tutkimusta selostetaan Duodecimissa 23/2015 sivulla 2219 (kuva alla).

Melatoniini auttaa MS-taudissa

Meksikolaisessa tutkimuksessa MS-potilaille annettiin 6 kk melatoniinia 25 mg päivässä, mikä vähensi seerumin tulehdussytokiineja ja hapetusstressin markkereita (18 % TNF-α (p <0.05), 34,8 % IL-1β (p <0.05), 34,7 %  IL-6 (p <0.05), 39,9 % lipoperoksideja (LPO) (p <0.05) ja 24 % typpioksidin kataboliitteja (NOC). Muutosten katsottiin olevan hyödyksi potilaille (Sánchez-López ym. 2018). HUOM!" Tällainen annos otetaan illalla ennen nukkumaan menoa.

Science Magazine: Melatonin could help treat multiple sclerosis

MS-taudissa ja fibromyalgiassa vallitsee mitokondrioiden toimintahäiriö – mikä aiheuttaa vähäenergisyyttä ja kipujamutta onneksi sitä voidaan korjata sekä ubikinonilla että melatoniinilla, kirjoittavat italialaiset  tiedemiehet uudessa katsauksessaan (Favero ym. 2019).

Favero G, Bonomini F, Franco C, Rezzani R. Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle of a Fibromyalgia Model: The Potential Benefits of Melatonin. International Journal of Molecular Sciwnces. 2019 Feb 11;20(3). pii: E765. doi: 10.3390/ijms20030765. Free Full Text

5.5. Syöpätaudit

Melatoniini vaikuttaa eri tavoin terveissä soluissa ja syöpäsoluissa.

Melatoniini hillitsee ja auttaa nujertamaan syöpää. Syövän vakiohoitojen lisänä nautittu melatoniini parantaa remission ja eloonjäämisen mahdollisuutta ja vähentää kemosädehoidon sivuvaikutuksia (Wang ym. 2018). Melatoniini (MLT) estää syövän kasvua ja leviämistä muualle elimistöön tehostamalla autofagiaa (Mirza-Aghazadeh-Attari ym. 2019) sekä vaimentamalla verisuonten kasvutekijää ja estämämällä verisuonten kasvutekijää ja ehkäisemällä siten angiogeneesiä, kuva alla (Cheng ym. 2018).

Melatoniini ehkäisee angiogeneesiä

Kuva: Melatoniini (MLT) estää verisuonten kasvutekijää (VEGF) vaikuttamalla HIF-1α/ROS/VEGFS-akseliin. ROS=vapaat radikaalit, tässä kuvassa punaisen mitokondrion sisällä. MLT estää KC7F2:a, joka on äskettäin löydetty pieni HIF-1α:n estäjä. Hapenpuutteessa (hypoksiassa) vapautuu happiradikaaleja (ROS), ja VEGF lisäntyy sen mukaan kuinka paljon on käytettävissä HIF-1α:a (jota KC7F2) hillitsee.

Melatoniini edistää myös syöpäsolujen ohjelmoitua kuolemaa eli apoptoosia (Jardim-Perassi ym. 2014, 2019, Sonehara ym. 2019). Melatoniini (3 mg/vrk) parantaa rintasyöpäpotilaiden unen laatua ja ehkäisee kuumia aaltoja (Chen ym. 2014). Melatoniini voi olla potentiaalisesti hyödyllinen ravintolisä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (Ma ym. 2016). Melatoniini herkistää keuhkosyöpäsoluja berberiinin tappavalle vaikutukselle, joten näitä kahta ravintolisää kannattaa nauttia yhtaikaa tässä taudissa (Lu ym. 2015).

Melatoniini tappaa syöpsolun

Kuva: Syövässä melatoniini hillitsee energian (ATP:n tuottoa), autofagiaa (solujen "jätehuoltoa") ja Nfr2:ta [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] mikä edistää syöpäsolun ohjelmoitua kuolemaan apaoptoosia (lähde: Sagrillo-Fagundes ym. 2019).

Ruoan lisänä nauittu melatoniini kulkeutuu syöpäsoluihin tiettyjen kuljettajamolekyylien (GLUT/SLC2A ja PEPT1/2) avulla, ja se parantaa solujen mitokondrioiden homeostaasia (tasapainoa), joka on häiriintynyt syövässä.  Melatoniini edistää mitokondrioiden homeostaasia säätämällä tumien DNA:n ja mtDNA:n transkriptionaalisia aktiviteetteja (de Almeida Chuffa ym. 2018).

Melatoniini kulkeutuu mitokondrioon

Kuv mitokondriosta. Melatoniin kulkeutuu solun sisään erityisen kuljettajan (transporter) avulla ja säätää siellä mm. bioegergian synteesiä mitokondriossa. Outer membrane = mitokondrion ulkokalvo, UCP= uncoupling protein, ROS: reactive oxygen species (vapaa radikaali), ETC = electron transport chain elektrolinin siirtoketju; Cyto C= sytokromi, CAFMK = melatoniinin metaboliitti, MPTP = mitochondrial permeability transition pore. Vihreät nuolet osoittavat estoa, punaiset aktivaatiota. Lähde: Tan ym. 2016.

Melatoniini ehkäisee ja hillitsee syöpää sekä ehkäisee kemosädehoidon haittoja monin eri tavoin, kuten alla olevasta kaavakuvasta ilmenee (Lähde: Favero ym. 2018).

Melatoniinin antikarsinogeeniset vaikutukset

Melatoniinin onkostaattiset yhteisvaikutuksiat

Kuva: Melatoniinilla on yhteisvaikutuksia monien syöpätauteja hillitsevien (onkostaattisten) lääkkeiden kanssa. Lähde: Bojková ym. 2018.

Melatoniini suojaa DNA-molekyylien rakennetta (koskemattomuutta, integriteettiä), mikä selittää sitä, että melatoniini voi ehkäistä syöpätauteja ja hidastaa niiden kulkua ja joskus jopa pysäyttää sen. Melatoniini on siis onkostaattinen eli syöpää pysäyttävä hormoni. Melatoniinia onkin tutkittu ja käytetty jo vuosia monien eri syöpälaatujen täydentävänä hoitona koululääketieteessä. Tämä tutkimustoiminta jatkuu vilkkaana. Uudet tutkimukset osoittavat, että melatoniini voi suojata syövän vakiohoitojen (sädehoito ja kemoterapia) haittavaikutuksilta (Rodriguez ym. 2013).

Melatoniini estää ER+rinta-, kohdunkaula- ja munasarjasyöpäsolujen kasvua. Melatoniini on fysiologisina pitoisuuksina sytostaattinen (syöpäsolujen kasvua pysäyttävä) aine, joka estää syöpäsolujen monistumista. Farmakologisina (lääkkeellisinä) pitoisuuksina melatoniini on sytotoksinen eli syöpäsoluja tappava aine (solumyrkky). Melatoniini voi ehkäistä syövän infiltraatiota (tunkeutumista) terveisiin kudoksiin ja metastasointia (leviämistä muualle elimistöön). Näin ollen melatoniinia voidaan käyttää syövän lisähoitona (adjuvant cancer therapy). Esimerkiksi melatoniinin anto yhtaikaa tamoksifeenin kanssa voi pienentää metastasoitunutta rintasyöpäkasvainta, joka ei reagoi pelkälle tamoksifeenille.

Melatoniinin anto samanaikaisesti interleukiini 2:n kanssa potilaille, joilla on ei-pienisoluisen (non-small cell) keuhkosyövän, maksasyövän, suolistosyövän, mahasyövän, haimasyövän tai rintasyövän etäpesäkkeitä, voi pysäyttää taudin etenemisen ja stabilisoida tilanteen. Melatoniini voi vähentää adriamysiinin ja muiden solumyrkkyjen haittavaikutuksia munuaisissa, sydämessä ja hermoissa.

melatoniinin syöpää estäviä vaikutuksia

Kuva. Melatoniisnilla on useita syöpää estäviä biokemiallisia vaikutuksia. Lähde: Bojková ym. 2018.

Puolalaiset tutkijat (Department of Medical Physiology, Jagiellonian University CM, Krakowa) esittivät katsausartikkelissaan useita biologisia vaikutustapoja, joilla melatoniinista voi olla hyötyä haimasyövän tukihoitona (Jaworek ja Leja-Szpak 2013). Samoin kirjoittivat amerikkalaiset, kanadalaiset ja iranilaiset syöpätutkijat katsauksessaan (Tamtaji ym,. 2018). Kuten tunnettua haimasyövän ennuste on pessimistinen, joten kaikki turvalliset, kohtuuhintaiset ravintolisät ovat tervetulleita taudin hoidossa. Iranilaiset syöpätutkijat esittävät lisää melatoniinin biokemiallisia vaiktustapoja, jotka poikevata tavanomaisten antioksidanttien toimintatavoista. Melatoniini stabiloi genomia, korjaa DNA-vaurioita, tehostaa sytostaatti- ja sädehoitoa ja vähentää niiden haittavaikutuksia (Farhood ym. 2018). Näin melatoniini on erinomainen turvallinen ravintolisä syöpäpotilaille.

Melatoniini voi ehkäistä syöpäpotilaan sairaalloista laihtumista (kakeksiaa), trombosytopeniaa, suutulehdusta (stomatiittia) sekä kemoterapian aiheuttamaa sydän- ja neurotoksisuutta. Melatoniini vähentää myös sädehoidon aiheuttamaa hapetusvauriota terveissä kudoksissa. Näin ollen melatoniinia voidaan nauttia suojaksi sädehoidon mahdollisia haittavaikutuksia vastaan vakiohoitojen yhteydessä. Melatoniini ei vähennä millään muotoa syövän vakiohoitojen tehoa. [Pään ja kaulan alueen sädehoito aiheuttaa usein sieni-infektion (sammaksen) suuhun. Sitä voi ehkäistä berberiinillä.]

Syöpähoidot (kemoterapia ja sädehoito) vanhentavat kudoksia, elimiä ja koko ihmistä. Siksi on hyvä tietää, että melatoniini voi ehkäistä ja jarruttaa näiden raskaiden hoitojen aiheuttamia ennenaikaisen vanhenemisen muutoksia (Hardeland 2013). Melatoniini ehkäisee mm. doksorubisiinin (Adriamysinin, solusalpaajan) aiheuttamaa munuaisvauriota (Hrenák ym. 2013). Monet syöpälääkkeet aiheuttavat luukatoa; senkin ehkäisyssä melatoniinista voi olla hyötyä (ks kohta 6.4.).

Melatoniini herkistää paksu- ja peräsuolisyöpäsoluja 5-fluorourasiilille (5-FU), jolle syöpä voi kehittää resistenssin eli vastustuskyvyn. Tällöin lääke menettää tehoaan. Näin melatoniinin käyttö 5-FU:n kanssa voi parantaa potilaan ennustetta (Sakatani ym. 2018). Melatonini herkistää myös paksu- ja peräsuolisyöpäsoluja sädehoidolle (Wang ym. 2018).

Melatoniini estää myös MLL-leukemiasolujen kasvua (Tang ym. 2018).

Melatoniini estää ihosyöpien, esim. melanooman kasvua ja leviämistä (Pourhanifeh ym. 2019, Hao ym. 2019).

Melatoniini tehostaa VT:ta

Kuva: Vemurafenibi (VE) ja melatoniini (MT) tehostavat toistensa vaikutusta ja estävät yhdessä melanoomasolujen elossapysymistä ja kasvua (proliferointia) (Kuvan lähde Hao ym. 2019).

Kirjallisuusviitteet syöpätutkimuksiin TÄSSÄ

5.6. Suu- ja hammasterveys

Melatoniini on tulehdusta ehkäisevä (anti-inflammatorinen) aine, joka edistää ienterveyttä ja parantaa muun muassa hammasimplanttien kiinnittymistä leukaluuhun (Gómez-Florit ym. 2013).

5.7. Diabetes

Amerikkalaisten sairaanhoitajien tutkimus (Nurses' Health Study) osoittaa, että vähäinen melatoniinin eritys liittyy kaksinkertaiseen riskiin sairastua tyypin 2 diabetekseen (McMulla ym. 2013). Myös Suomen Lääkärilehti on kirjoittanut tutkimuksesta. Eteläkorealainen tutkimus puolestaan osoittaa, että melatoniinista on hyötyä pitkäaikaisen verensokerin nousun aiheuttamassa glukotoksisuudessa (sokerin myrkyllisyydessä). Vaikutus perustuu melatoniinin sekä antioksidantti- että solulimakalvoston eli endoplasmisen retikulumin stressiä ehkäisevään vaikutukseen (Park ym. 2013). Melatoniini, 2 tai 5 mg:n päiväannoksina, näyttää olevan hyödyksi diabeetikoille (Rybka ym. 2014). Näiden tutkimusten valossa näyttää siis siltä, että melatoniinin käyttö voi ehkäistä diabetesta ja suojata diabeetikkoja sokerin myrkyllisiltä vaikutuksilta.

Diabeetikon kohonnut veren sokeripitoisuus vähentää melatoniinin tuotantoa käpylisäkkeestä (Amaral ym. 2014). Diabeetikolla on siis elimistössään muita vähemmän melatoniinia (jollei hän ota sitä purkista). Melatoniini ehkäisee kokeellisen diabeteksen aiheuttamaa munuaisvauriota (Elbe ym. 2014).

5.8. ALS-tauti
Amerikkalaisen Pittsburghin yliopiston neurotieteilijät ovat osoittaneet hiirikokeessa, että hermosoluissa on melatoniinireseptoreja. Melatoniinin anto voi hidastaa amyotrofisen lateraaliskleroosin  (ALS; Lou Gehrig's Disease) etenemistä, sanoo tutkimusta johtanut neurokirurgian ja neurobiologian professori Robert Friedlander. Tutkimuksen julkaisi tiedelehti Neurobiology of Disease (linkki alla).

5.9. Masennus ja dementia
Masennus on luonteeltaan biologinen sairaus, jossa elimistössä myllertävät hapetus- ja nitrosatiiviset stressit ekä matala-asteinen krooninen tulehdus (inflammaatio). Ne häiritsevät immuunijärjestelmän normaaleja toimintoja. Melatoniini ja monet muut ravintolisät ehkäisevät, vaimentavat ja sammuttavat näitä aivojen toimintaa haittaavia neurokemiallisia muutoksia (Anderson ja Maes 2013). Kanadalainen katsaus selvittää perinpohjin melatoniinin vaikutukset, erityisesti masennuksessa ja dementiassa (Alagiakrishnan 2016). Melatoniini ehkäisee todennäköisesti Alzheimerin tautia aiheuttavia amyloidipaakkuja aivoissa (Zisapel 2018).

6.0. Närästys. mahahaava
Puolan Jagellonica-yliopiston (Krakova) kirjallisuuskatsauksen mukaan melatoniini on vahva antioksidantti ja tulehdusta ehkäisevä aine, joka voi ehkäistä ja jopa hoitaa närästystä, ruokaroven tulehdusta ja vatsahaavaa (Brzozowska ym. 2013).

6.1 Ylipaino ja lihavuus
Ylipaino ja lihavuus altistavat tunnetusti monille lisätaudeille. Melatoniinin käyttö racvintolisänä ehkäisee lihavien naisten hapetusstressiä ja kroonista matala-asteista tulehdusta (inflammaatiota), jolloin lihavuuden aiheuttamnat terveyshaitat vähenevät. Tämä ilmenee kliinisestä kaksoisokkokokeesta, johon osallistui 44 naista (Mesri ym. 2014).

6.2. Kelatoiva aine
Melatoniini ja sen aineenvaihduntatuotteet kelatoivat kuparia ja vaimentavat siten hapetusstressiä, osoittaa meksikolaistutkimus (Galano ym. 2014).

6.3. Sydänterveys
Melatoniini ehkäisee sydänpotilaiden reperfuusiovaurioita, joihin moni potilas menehtyy (Feng ym. 2018). Näin ollen jokaiselle pallolaajennuspotilaalle tulisi antaa suojaksi melatoniinia. Melatoniini ehkäisee ja hoitaa myös sydämen vajaatoimintaa monin tavoin, kuten alla oleva kaavakuva osoittaa (lähde: Nduhirabandi ja Maarman 2018).

Melatoniini ja sydämen vajaatoiminta

Kuva: Vihreät nuolet ↑: toiminta tai muutos paranee,vihreät nuolet ↓: toiminta tai muutos  vähenee. Huomaa, että melatoniini ehkäisee ja vähentää mm. sydänfibroosia (cardiuac fibrosis) , joka on nyt suuren tutkimusmielenkiinnon kohteena mm. Oulun yliopistossa. Myös ubikinoni ehkäisee sydänfibroosia. Siinä sydänlihassoluihin kertyy sidekudosta, joka ei johda sähköä kuten terve sydänlihas.

6.4. Luukato (osteoporoosi)

Melatoniinin vaikutuksista luustoon on kertynyt paljon uutta tutkittua tietoa. Sen mukaan melatoniini säätää luuston homeostaasia eli tasapainoa. Melatoninin eritys käpyrayhasesta vähenee iän myötä ja samalla lusto haurastuu.  Seerumin melatoniinin pitoisuus voi olla hyvä alkavan luukadon ilmaisin, jota voidaan käyttää hyväksi luukaudon ehkäisyssä, kirjoittavat kiinalaiset tutkijat uudesa katsauksessaan (Li ym. 2018). Melatoniini ehkäisee lukatoa ja edistää uuden luun muodostusta. Se tapahtuu aktivoimalla melatoniinireseprotori 2:ta (MT2) ja aktivoimalla tiettyjä geenejä kuten alkaalinen fosfataasi (ALP), luun morfogeenista proteiini 2:ta ja 6:tta (BMP2, BMP6), osteokalsiinia ja osteoprotegeriiniä, jotka edistävät osteogeneesiä (uudisluun muodostusta) ja samalla estämällä reseptoriaktivaattori NF-kB:n liganditietä (RANKL), joka aiheuttaa osteolyysiä (luun hajoamista). Melatoniinilla on siis useita biokemiallisia vaikutustapoja, joilla se ehkäisee luukatoa, joten melatoniini voi olla uusi ase luukadon ehkäisyyn ja hoitoon. Tätä mieltä oli myös kanadalaisen McGill-yliopiston hammasläääketieteen professori Faleh Tamimi lehdistötiedotteessaan vuonna 2014.

6.5. Krooninen munuaistauti

Melastoniini suojaa myös munuaisia kroonisessa munuaistaudissa, osoittaa uusi japanilainen kirjallisuuskatsaus. Melatoniini vaimentaa reniini-angiotensiini (RAS) -järjestelmää vaimentamalla hapetusstressiä  (Ohashi ym. 2019). Krooninen munuaistauti lisää sydänsairauksien riskiä (jota melatoniini siis vähentää).

6.6. Krooninen niveltulehdus

krooninen niveltulehdus_melatoniini

Kuva: Kroonisessa niveltulehduksessa käpyrauhasen (Pineal Gland) erittämän melatoniinin eritys vähenee, jolloin uni voi häiriintyä ja ahdistus, masennus ja väsymys voivat lisääntyä (Korte-Bouws ym,. 2019). Melatoniinin nauttiminen ravintolisänä voi auttaa.

6.6. Nivelreuma

Melatoniini estää tulehdussytokiinien (TNF‐α ja IL‐1β) tuotantoa kudoksissa ja ehkäisee siten rustojen rappeutumista, osoittaa taiwanilainen tutkimus (Huang ym. 2019).

6.7 Fibromyalgia

Italialaisten tutkijoiden mukaan melatoniini voi olla avuksi fibromyalgian hoidossa (Favero ym. 2019). Alla on kuva heidän artikkelistaan.

Mealtoniini fibromyalgiassa

Kuva: Ubikinoni (CoQ10) ja melatoniini vaikuttavat solujen pienoisvoimalaitoksissa, mitokondrioissa, joissa ne tuottavat energiaa. Nämä ravintolisät estävät myös vapaita radikaaleja (kuvassa ROS). PGC-1alfa on biogeneesin eli biosynteesin tärkeä säätelijä. 

Kirjallisuutta

Mirza-Aghazadeh-Attari M, Mohammadzadeh A, Adib A, et al. Melatonin-mediated regulation of autophagy: Making sense of double-edged sword in cancer. Journal of Cell Physiology. 2019 Mar 11. doi: 10.1002/jcp.28435.
Favero G, Bonomini F, Franco C, Rezzani R. Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle of a Fibromyalgia Model: The Potential Benefits of Melatonin. International Journal of Molecular Science. 2019 Feb 11;20(3). pii: E765. doi: 10.3390/ijms20030765.
Misaka T, Yoshihisa A, Yokokawa T, et al. Plasma levels of melatonin in dilated cardiomyopathy. Journal of Pineal Research. 2019 Feb 4:e12564. doi: 10.1111/jpi.12564.

Jardim-Perassi BV, Alexandre PA, Sonehara NM, et al. RNA-Seq transcriptome analysis shows anti-tumor actions of melatonin in a breast cancer xenograft model. Scientific Reports. 2019 Jan 30;9(1):966. doi: 10.1038/s41598-018-37413-w. Free Full Text
Sonehara NM, Lacerda JZ, Jardim-Perassi BV,  et al. Melatonin regulates tumor aggressiveness under acidosis condition in breast cancer cell linesOncology Letters. 2019 Feb;17(2):1635-1645. doi: 10.3892/ol.2018.9758. Free Full Text
Li HY, Leu YL, Wu YC, Wang SH. Melatonin inhibits in vitro smooth muscle cell inflammation and proliferation and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2019 Jan 20. doi: 10.1021/acs.jafc.8b06217.
Huang CC, Chiou CH, Liu SC, Hu SL, Su CM, Tsai CH, Tang CH. Melatonin attenuates TNF-α and IL-1β expression in synovial fibroblasts and diminishes cartilage degradation: implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Journal of Pineal Research. 2019 Jan 16:e12560. doi: 10.1111/jpi.12560.
Korte-Bouws GAH, Albers E, Voskamp M,  et al. Juvenile Arthritis Patients Suffering from Inflammation Have Increased Activity of Both IDO and GTP-CH1 Pathways But Decreased BH4 Efficacy: Implications for Well-Being, Including Fatigue, Cognitive Impairment, Anxiety, and Depression. Pharmaceuticals (Basel). 2019 Jan 8;12(1). pii: E9. doi: 10.3390/ph12010009. Free Full Text
Ohashi N, Ishigaki S, Isobe S. The pivotal role of melatonin in ameliorating chronic kidney disease by suppression of the renin-angiotensin system in the kidney. Review. Hypertension Research. 2019 Jan 4. doi: 10.1038/s41440-018-0186-2.
Cheng J, Yang HL, Gu CJ, et al. Melatonin restricts the viability and angiogenesis of vascular endothelial cells by suppressing HIF-1α/ROS/VEGF. International Journal of Molecular Medicine. 2018 Dec 10. doi: 10.3892/ijmm.2018.4021. Free Full Text
Wang Q, Sun Z, Du L, et al. Melatonin Sensitizes Human Colorectal Cancer Cells to γ-ray Ionizing Radiation In Vitro and In Vivo.
International Journal of Molecular Sciences 2018 Dec 10;19(12). pii: E3974. doi: 10.3390/ijms19123974.Free Full Text
Bojková B, Kubatka P, Qaradakhi T, et al. Melatonin May Increase Anticancer Potential of Pleiotropic Drugs. Review. International Journal of Molecular Sciences. 2018 Dec 6;19(12). pii: E3910. doi: 10.3390/ijms19123910. Free Full Text pdf
Wang Q, Sun Z, Du L, et al. Melatonin Sensitizes Human Colorectal Cancer Cells to γ-ray Ionizing Radiation In Vitro and In Vivo. International Journal of Molecular Sciences 2018 Dec 10;19(12). pii: E3974. doi: 10.3390/ijms19123974. Free Full Text pdf
Tang YL, Sun X, Huang LB, et al. Melatonin inhibits MLL-rearranged leukemia via RBFOX3/hTERT and NF-κB/COX-2 signaling pathways. Cancer Letters. 2018 Dec 11;443:167-178. doi: 10.1016/j.canlet.2018.11.037.
Sakatani A, Sonohara F, Goel A. Melatonin-mediated downregulation of thymidylate synthase as a novel mechanism for overcoming 5-fluorouracil associated chemoresistance in colorectal cancer cells. Carcinogenesis. 2018 Dec 22. doi: 10.1093/carcin/bgy186.
Feng J, Chen X, Liu R, et al. Melatonin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury by elevating Sirtuin3 expression and manganese superoxide dismutase activity. Free Radiccal Research. 2018 Aug;52(8):840-849. doi: 10.1080/10715762.2018.1461215.
Tamtaji OR, Mirhosseini N, Reiter RJ, et al. Melatonin and pancreatic cancer: Current knowledge and future perspectives.
Review. Journal of Cellular Physiology. 2018 Sep 19. doi: 10.1002/jcp.27372.
Farhood B, Goradel NH, Mortezaee K, et al. Melatonin and cancer: From the promotion of genomic stability to use in cancer treatment.
Review. Journal of Cellular Physiology. 2018 Sep 21. doi: 10.1002/jcp.27391.
Nduhirabandi F, Maarman GJ. Melatonin in Heart Failure: A Promising Therapeutic Strategy? Review Molecules. 2018 Jul 22;23(7). pii: E1819. doi: 10.3390/molecules23071819.Free Full Text pdf
fCould melatonin promote healthy ageing? Nutraingredients.com 16.1.2018
Zisapel N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. British Journal of Pharmacology. 2018, 15 January DOI: 10.1111/bph.14116
Zhou H, Zhang Y,Hu, S et al. Melatonin protects cardiac microvasculature against ischemia/reperfusion injury via suppression of mitochondrial fission-VDAC1-HK2-mPTP-mitophagy axis. Journal of Pineal Research 2017; 63 Abstract
Ma Z, Yang Y, Fan C, et al. Melatonin as a potential anticarcinogen for non-small-cell lung cancer. Oncotarget 2016; 18th April DOI: 10.18632/oncotarget.8776 Free Full Text

Tsai MH, Hsu JF, Huang YS. Sleep Problems in Children with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder: Current Status of Knowledge and Appropriate Management. Review. Current Psychiatry Reports. 2016 Aug;18(8):76. doi: 10.1007/s11920-016-0711-4.

Alagiakrishnan K.Melatonin based therapies for delirium and dementia. Discovery Medicine. 2016 May;21(117):363-71. Free Full Text


Lu JJ, Fu L, Tang Z, et al. Melatonin inhibits AP-2β/hTERT, NF-κB/COX-2 and Akt/ERK and activates caspase/Cyto C signaling to enhance the antitumor activity of berberine in lung cancer cells. Oncotarget. 2015 Nov 27. doi: 10.18632/oncotarget.6407. Free Full Text

Galano A, Medina ME, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin and its Metabolites as Copper Chelating Agents and their Role in Inhibiting Oxidative Stress: A Physicochemical Analysis. Journal of Pineal Research. 2014 Nov 25. doi: 10.1111/jpi.12196.

Bloch MH, Mulqueen J. Nutritional supplements for the treatment of ADHD. Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America. 2014 Oct;23(4):883-97. doi: 10.1016/j.chc.2014.05.002.

Mesri Alamdari N, Mahdavi R, Roshanravan N, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Related to the Effects of Melatonin on Oxidative Stress and Inflammatory Parameters of Obese Women. Hormone and Metabolic Research. 2014 Aug 15. Abstract

Chen WY, Giobbie-Hurder A, Gantman K, et al. A randomized, placebo-controlled trial of melatonin on breast cancer survivors: impact on sleep, mood, and hot flashes. Breast Cancer Research and Treatment. 2014 Jun;145(2):381-8. doi: 10.1007/s10549-014-2944-4.

Rybka J, Kędziora-Kornatowska K, Kupczyk D, et al. Antioxidant effect of immediate- versus sustained-release melatonin in type 2 diabetes mellitus and healthy controls. Drug Delivery. 2014 May 28:1-4. Abstract

Adamczyk-Sowa M, Pierzchala K, Sowa P, et al. Influence of melatonin supplementation on serum antioxidative properties and impact of the quality of life in multiple sclerosis patients. Journal of Physiology and Pharmacology. 2014 Aug;65(4):543-50. Free Full Text
Amaral FG, Turati AO, Barone M, et al. Melatonin synthesis impairment as a new deleterious outcome of diabetes-derived hyperglycemia. Journal of Pineal Research. 2014 May 13. doi: 10.1111/jpi.12144.

Elbe H, Vardi N, Esrefoglu M, et al. Amelioration of streptozotocin-induced diabetic nephropathy by melatonin, quercetin, and resveratrol in rats. Hum Exp Toxicol. 2014 May 8. PubMed

Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Reiter RJ. Cardioprotection and pharmacological therapies in acute myocardial infarction: Challenges in the current era. World Journal of Cardiology. 2014 Mar 26;6(3):100-106. Review. Free Full Text


Nogueira LM, Sampson JN, Chu LW, et al. Individual Variations in Serum Melatonin Levels through Time: Implications for Epidemiologic Studies. PLoS One. 2013 Dec 23;8(12):e83208. doi: 10.1371/journal.pone.0083208. Free Full Text

Campos Costa I, Nogueira Carvalho H, Fernandes L.  Aging, circadian rhythms and depressive disorders: a review. American Journal of Neurodegenerative Disorders. 2013 Nov 29;2(4):228-246. Full Free Text pdf

Fredericks S. Melatonin: The Brain Hormone. Life Extention Org. 2013. Free Full Text
Zhang Y, Li L, Xiang C, et al. Protective effect of melatonin against Adriamycin-induced cardiotoxicity. Experimental and Therapeutic Medicine. 2013;5(5):1496-1500. Epub 2013 Mar 6.
Kostoglou-Athanassiou I.Therapeutic applications of melatonin. Therapeutic Advances in Endocrinolpgy and Metabolism. 2013 Feb;4(1):13-24. doi: 10.1177/2042018813476084.
Ferracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One. 2013 May 17;8(5):e63773. doi: 10.1371/journal.pone.0063773. Free Full Text

Bartlett DJ, Biggs SN, Armstrong SM. Circadian rhythm disorders among adolescents: assessment and treatment options. Medical Journal of Australia. 2013 Oct 21;199(8):16-20. Free Full Text pdf
Cummings C. Canadian Paediatric Society, Community Paediatrics Committee. Melatonin for the management of sleep disorders in children and adolescents. Paediatr Child Health. 2012 Jun;17(6):331-6. Free Full Tex

Al-Omary FA. Melatonin: comprehensive profile. Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. 2013;38:159-226. doi: 10.1016/B978-0-12-407691-4.00005-8.
Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P. Relationship Between Nighttime Blood Pressure, the Renin-angiotensin System, and Melatonin. Revista Española de Cardiologia. 2013 Jul 30. doi:pii: S0300-8932(13)00285-6. 10.1016/j.recesp.2013.06.003.
Gaia F, Fabrizio RL, Russel RJ, Rita R. Melatonin and its atheroprotective effects: A review. Molecular and Cellular Endocrinology. 2013 Nov 28. doi:pii: S0303-7207(13)00509-1. 10.1016/j.mce.2013.11.016.

Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in Autism Spectrum Disorders. Current Clinical Pharmacology 2013 Sep 20. Pubmed
Polimeni G, Esposito E, Bevelacqua V, et al. Role of melatonin supplementation in neurodegenerative disorders. Frontiers in Bioscience (Landmark Ed). 2014 Jan 1;19:429-46 Abstract

Trotti LM, Bliwise DL. Treatment of the Sleep Disorders Associated with Parkinson's Disease. Neurotherapeutics. 2013 Nov 23. Abstract
Phillipson OT. Management of the aging risk factor for Parkinson's disease. Neurobiology of Aging. 2013 Oct 10. doi:pii: S0197-4580(13)00525-3. 10.1016/j.neurobiolaging.2013.10.073.
Phillipson OT. Inhibition of Aging in Parkinson's Disease: A Case Study.  The Journal of Alternative and Complementary Medicine. October 2013, 19(10): 851-851. doi:10.1089/acm.2012.1014.
Lin L, Huang QX, Yang SS, et al. Melatonin in Alzheimer's disease. International Journal of Molecular Sciences. 2013 Jul 12;14(7):14575-93. doi: 10.3390/ijms140714575. Free Full Text
Miller E, Walczak A, Majsterek I, Kędziora J. Melatonin reduces oxidative stress in the erythrocytes of multiple sclerosis patients with secondary progressive clinical course. J Neuroimmunol. 2013 Apr 15;257(1-2):97-101. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.02.012.
Hrenák J, Arendášová K, Rajkovičová R, et al. Protective effect of captopril, olmesartan, melatonin and compound 21 on doxorubicin-induced nephrotoxicity in rats. Physiol Res. 2013 Dec 12;62 Suppl 1:S181-9. Free Full Text pdf
Melatonin Curbs Cell Growth in Mice. MedPageToday. 4.2.2014

Jardim-Perassi BV, Arbab AS, Carvalho Ferreira L, et al "Effect of melatonin on tumor growth and angiogenesis in xenograft modelof breast cancer" PLOS ONE 2014; 9(1): e85311. Free Full Text

Rodriguez C, Martín V, Herrera F, et al. Mechanisms involved in the pro-apoptotic effect of melatonin in cancer cells. International Journal of Molecular Sciences 2013;14(4):6597-613. doi: 10.3390/ijms14046597. Free Full Text
Jaworek J, Leja-Szpak A. Melatonin influences pancreatic cancerogenesis. Review. Histology and Histopathology. 2013 Nov 21. PubMed

Rodriguez C, Martín V, Herrera F, et al. Mechanisms involved in the pro-apoptotic effect of melatonin in cancer cells. International Journal of Molecular Sciences 2013;14(4):6597-613. doi: 10.3390/ijms14046597. Free Full Text

Pierpaoli W. Aging-reversing properties of thyrotropin-releasing hormone. Current Aging Science. 2013 Feb;6(1):92-8. PubMed

Jiménez-Aranda A, Fernández-Vázquez G, Campos D, et al. Melatonin induces browning of inguinal white adipose tissue in Zucker diabetic fatty rats. Journal of Pineal Research. 2013 SEP 2013. DOI: 10.1111/jpi.12089

Hardeland R. Melatonin and the theories of aging: a critical appraisal of melatonin's role in antiaging mechanisms. Journal of Pineal Research. 2013 SEP DOI: 10.1111/jpi.12090 Free Full Text pdf

Gómez-Florit M, Ramis JM, Monjo M. Anti-fibrotic and anti-inflammatory properties of melatonin on human gingival fibroblasts in vitro. Biochemical Pharmacology. 2013 Oct 18. doi:pii: S0006-2952(13)00676-X. 10.1016/j.bcp.2013.10.009.
McMullan, CJ, Schernhammer ES, Rimm EB, et al. Melatonin Secretion and the Incidence of Type 2 Diabetes. JAMA. 2013;309(13):1388-1396. doi:10.1001/jama.2013.2710 Free Full Text.
Park JH, Shim HM, Na AY, et al. Melatonin prevents pancreatic β-cell loss due to glucotoxicity: the relationship between oxidative stress and endoplasmic reticulum stress. Journal of Pineal Research. 2013 Oct 29. doi: 10.1111/jpi.12106.

Melatonin Delays ALS Symptom Onset and Death in Mice. Science Daily 25.4.2013

Zhang Y, Cook A, Kim J, et al. Melatonin inhibits the caspase-1/cytochrome c/caspase-3 cell death pathway, inhibits MT1 receptor loss and delays disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiology of Disease. 2013;55:26-35. doi: 10.1016/j.nbd.2013.03.008.

Anderson G, Maes M. Oxidative/Nitrosative Stress and Immuno-inflammatory Pathways in Depression: Treatment Implications. Current Pharmaceutical Design. 2013 Oct 28. Abstract

Brzozowska I, Strzalka M, Drozdowicz D, et al. Mechanisms of Esophageal Protection, Gastroprotection and Ulcer Healing by Melatonin. Implications for the Therapeutic Use of Melatonin in Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) and Peptic Ulcer Disease. Current Pharmological Design. 2013 Nov 18 Abstract

Li T, Jiang S, Lu C, Yang W, Yang Z, Hu W, Xin Z, Yang Y. Melatonin: Another avenue for treating osteoporosis? Review. Journal of Pineal Research. 2018 Dec 29:e12548. doi: 10.1111/jpi.12548.
Melatonin makes old bones stronger. Research on elderly rats suggests possible avenue for prevention of osteoporosis. McGill University Press Release May 28, 2014

Sánchez-López AL, Ortiz GG, Pacheco-Moises FP,  et al. Efficacy of Melatonin on Serum Pro-inflammatory Cytokines and Oxidative Stress Markers in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Archives of Medical Research. 2018 Dec 27. pii: S0188-4409(18)30551-4. doi: 10.1016/j.arcmed.2018.12.004.

Pourhanifeh MH, Mahdavinia M, Reiter RJ, Asemi Z. Potential use of melatonin in skin cancer treatment: A review of current biological evidence. Review. Journal of Cellular Physiology. 2019 Jan 7. doi: 10.1002/jcp.28129.