Aivoperäinen hermokasvutekijä, BDNF

Neurotrofiinit, joihin aivoperäiset hermon kasvutekijätkin kuuluvat, ovat keskeisiä yhdisteitä muistisairauyksien, dementian, masennuksen, skitsofrenian, alkoholismin ja muiden mielenterveysongelmien ehkäisyssä ja hoidossa. Tutkimusten mukaan ravintotekijät – mm. berberiini, karnosiini ja omega-3-rasvahapot, eritoten E-EPA – vaikuttavat suotuisasti kasvutekijöihin, ja myös lääkkeiden ja aivojen sähköisen stimuloinnin (ECT) uskotaan suureksi osaksi vaikuttavan niiden välityksellä. BDNF ehkäisee ja jarruttaa tylsistymistä, Alzheimerin ja Parkinsonin tauteja, uskovat psykiatrit ja neurotieteilijät.

Mitä kasvutekijät ovat?

Ihmisessä on ehkä 250 000 erilaista valkuaisainetta eli proteiinia, joista toistaiseksi tunnemme vasta murto-osan. Osa niistä on dipeptidejä eli kahden aminohapon muodostamia molekyylejä, kuten esimerkiksi karnosiini. Neurotrofiinit ovat ryhmä dimeerisiä (kahdesta yksiköstä muodostuvia) proteiineja, jotka vaikuttavat kaikkien selkärankaisten aivojen ja muun hermoston kehitykseen. Neurotrofiineihin kuuluvat hermokasvutekijä (engl. nerve growth factor, NGF), aivoperäinen hermokasvutekijä (engl. brain derived neurotrophic factor, BDNF) ja neurotrofiini-3 (NT-3). Ne kaikki osallistuvat paitsi aivojen kehitykseen myös neuroplastisiteetin ja synapsien toimintaan sekä kognitiivisiin toimintoihin (Bathina ja Das 2015). Sanalla sanoen neurotrofiinit ravitsevat neuroneja. Jos neuroni menettää BDNF:n, sen menettää samalla halunsa elää ja tekee itsemurhan (J Cell Biology 2006). Framinghamin tutkimuksessa ilmeni, että mitä enemmän seerumissa ja BDNF:ää, sitä pienempi on ihmisen riski sairastua dementiaan eli tylsistymiseen (Weinstein ym. 2013). Uudenmmat tutkimukset tukevat tätä käsitystä (Bathina ja Das 2015). Tästäkin syystä jokaisen ihmisen kannattaisi ottaa ruoan lisänä karnosiinia ja E-EPA-kalaöljyä, joita on ollut Suomessa saatavissa kesästä 2003 alkaen. Ne edistävät BDNF:n ja NFG:n aktiivisuutta ja toimintoja ja voi sitä kautta ylläpitää kognitiivisia toimintoja sekä ehkäistä ja hidastaa Alzheimerin ja Parkinsonin tauteja.

Kantasolut tuottavat geenien avulla kasvutekijöitä, joita ne itse ja muut lähistöllä sijaitsevat solut käyttävät ravinnokseen. Kasvutekijät kasvattavat soluja, pitävät niitä elossa ja edistävät solujen välistä tietoliikennettä. Kansanomaisesti sanoen kantasolut ruokkivat sekä itseään että kavereitaan. Tietyt kasvutekijät saavat kantasolut erilaistumaan esimerkiksi aivosoluiksi (neuroneiksi) tai ihosoluiksi, tietyt kasvutekijät edistävät kantasolujen jakaantumista ja muuntumista erilaistumattomiksi kantasoluiksi. Jokin kasvutekijät kasvattavat uusia verisuonia, joita syöpäkasvain tarvitsee suuretakseen ja levitäkseen muualle elimistöön (lue lisää).

Aivoperäinen hermokasvutekijä ja aivoturso

Yhtä aivojen kantasolujen erittämää dipeptidiä kutsutaan on nimellä aivoperäinen hermokasvutekijä (engl. brain-derived neurotrophic growth factor, BDNF). Sitä syntetisoivat pääasiassa isoaivojen sisäosissa, aivotursossa eli hippokampuksessa sijaitsevat hermosolut. Se sijaitsee aivoissa kahta puolta korvien lähellä. Hippokampuksen nimi tulee sitä, että se on rakenteeltaan merihevosta muistuttava hermosolukko (hippos = hevonen; campos = merieläin). Berberiini aktivoi aivoperäistä hermokasvutekijää aivotursoissa (hippokampuksissa), mikä selittää osittain berberiinin masennusta ehkäisevää ja hoitavaa vaikutusta (Shen ym. 2016). 

Lähikuva hippokampuksesta ja amygdalasta

BDNF tarttuu hermosolussa olevaan juuri tälle kasvutekijälle ominaiseen reseptoriin (vastaanottimeen) ja aktivoi sitten solun. Se helpottaa hermoimpulssien kulkua synapseissa, mikä edistää oppimista ja kohentaa mielialaa ja lisää henkistä energiaa. Aivoturso prosessoi BNDF:n avulla havainnot kokonaiseksi mielikuvaksi. Kun sen ympärillä oleville alueille tulee aistihavaintoja aivojen eri osista, nämä alueet koostavat esimerkiksi näköhavainnon yhtenäiseksi kokonaisuudeksi. Aivotursossa syntyy yhteen koostunut muistikuva esimerkiksi siitä, miltä joku henkilö näyttää ja miten hän puhuu. Siksi aivoturso on oleellinen aivojen alue ilmaisumuistin kannalta ja BDNF on tärkeä aivoturson normaalille toiminnalle. BDNF:n imentymiseen vaikuttavilla geeneillä näyttää olevan merkitystä etenkin skitsofrenian erilaisten oireiden (mm. kognitiivisten häiriöiden) ilmenemisessä (lue lisää). BNDF:stä julkaistaan jatkuvasti kiinnostavaa uutta tietoa.

Suomalaistutkimuksen mukaan BDNF ei näytä korreloivan masennuksen ETC-hoitoon, ainakaan yleisesti. BNDF:stä on useita eri muunnoksia, kuten esim. BDNF Val66Met polymorfismi, jonka on osoitettu monissa tutkimuksissa, mutta ei kaikissa, liittyvän skitsofreniaan. Toisen tutkimuksen mukaan Alzheimerin tautia potevilla on puutetta BDNF:sta.

Pitkäkestoinen ilmaisumuisti

Ilmaisumuistilla tarkoitetaan sitä pitkäkestoisen muistin aluetta, joka on palautettavissa tietoisesti mieleen. Ilmaisumuisti käsittään semanttisen muistin eli faktat ja episodisen muistin eli kokemukset. Semanttinen muisti voi palauttaa mieleen asioiden merkityksiä. Episodinen muisti lienee ominainen vain ihmiselle (muttei eläimille), ja aivoturson tehtävänä on juuri tämän kokemusmuiston kokoaminen ja säilyttäminen. BDNF auttaa aivotursoa tekemään nopeasti aisti- ja havaintoyhdistelmiä ja painamaan niitä mieleen. Myös aivokuori osallistuu vastaavaan oppimiseen, mutta se on hitaampaa, limittyvää. Silloin oppiminen ja tietoaineksen koostuminen tapahtuvat usean toiston prosessina, esimerkiksi harjoiteltaessa urheilusuoritusta, vaikkapa golflyöntiä. Siihen perustu paljolti urheiluvalmennuksessa käytetty mielikuvaharjoittelu.

Aivotursossa syntyneet mielikuvat siirtyvät vähitellen aivokuorelle. Muistot kulkeutuvat uuteen tallennuspaikkaansa eritoten unessa yön aikana. Toistot ilmeisesti vakiinnuttavat mielikuvia aivokuorella. Ihmisen aivoissa hermokasvutekijät ovat siis oleellisen tärkeitä muistin ja oppimisen kannalta. Lisäksi hermokasvutekijät edistävät aivojen toipumiseen vaurioiden, esimerkiksi tapaturman tai aivohalvauksen jälkeen.

Kyky prosessoida avaruudellista tilaa edellyttää synapsien muovautuvuutta, plastisiteettia, johon vaikuttavat geenit, liikunta, ravitsemus ja tietyt ravintolisät (joista tulee puhe tuonnempana).

Koe-eläintutkimuksia

BDNF:n vaikutusten tutkiminen ihmisissä on hankalampaa kuin eläimissä, joilla tehdyt tutkimukset ovat tuottaneet kiinnostavaa tietoa. Sen avulla voidaan ymmärtää ihmisten mielenterveysongelmien luonnetta ja kehittää niihin uusia hoitomuotoja, ehkä lääkkeitäkin. BDNF:n puute aiheuttaa rotilla muutoksia serotoniinia tuottavissa aivosoluissa, mikä puolestaan johtaa epänormaaliin käyttäytymiseen, pakko-oireisiin, bulimiaan (ahmimiseen), krooniseen impulsiivisuuteen ja aggessiivisuuteen sekä väkivaltaisuuteen. Näitä BNDF:n ilmentymisen häiriöistä johtuvia muutoksia esiintyy mielenterveysongelmista kärsivillä nuorilla aikuisilla ja ne johtavat ikääntymisen myötä serotoniinia tuottavien aivosolujen rakenteellisiin virheisiin.

Illinoisin yliopiston tutkimuksessa BDNF:n vähentäminen rottien aivoissa altisti koe-eläimet ahdistukselle ja alkoholismille). Tutkimusta johti psykiatrian, anatomian, solubiologian professori ja tunnettu alkoholismin tutkija Subhash Pandey,ja se julkaistiin 9.8.2006 Journal of Neuroscience -lehdessä (lue lisää).

Fernando Gomez-Pinillan työryhmä on osoittanut, että omega-3-rasvahapot aktivoivat BNDF:ää, vaimentavat hapetusstressiä, muokkaavat synapseja plastisiksi ja parantavat oppimiskykyä kokeellisen aivovamman jälkeen. Edelleen on todettu, että jo muutaman minuutin päivittäinen uiminen lisää rottien aivojen BDNF-pitoisuutta ja että liikunnan edulliset vaikutukset näkyvät aivojen magneettikuvissa. Eräiden magneettikuvausten perusteella vaikuttaa siltä, että liikunta pitää aivoja nuorekkaina, ilmeisesti juuri vaikuttamalla aivoperäiseen hermokasvutekijään.

Tämän kasvutekijän puutteella näyttää olevan tärkeä osuus myös stressissä, Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa ja muissa neurodegeneratiivissa sairauksissa, joissa muisti ja muut kognitiiviset taidot heikenevät. Lääkeyritykset tutkivat parhaillaan koe-eläimillä mahdollisuuksia tehostaa BNDF:n toiminta synteettisillä lääkkeillä, joilla pyritään auttamaan Alzheimerin ja Parkinsonin tautia sairastavia (The Pharmacogenomics Journal 2006;6, 8–15).

Eläinkokeiden mukaan jo pienestä (perinataali-iästä) pitäen vääristynyt omega-6/omega-3-rasvahappojen suhde (liian vähäinen omega-3:n saanti) häiritsee aivoperäisen hermokasvutekijän ja dopamiinin tuotantoa hypotalamuksessa ja altistaa myöhemmin elämässä mielenterveysongelmille ja verenpainetaudille (Li ym. 2006).

Omega-3-rasvahapot, eritoten E-EPA, lisäävät BNDF:n määrää aivoissa (ks. kuva; siinä n-3-PUFA = omega-3).
Lue koko artikkeli
Lue E-EPA-tutkimus

Kuinka BDNF toimii?

BDNF:n kaikkia vaikutusmekanismeja ei siis vielä tunneta. mutta aika paljon jo tiedetään. Psykiatri Vassilis Koliatsos työryhmineen on tutkinut BDNF:ää yli kymmenen vuotta Johns Hopkinsin yliopistosairaalassa Marylandissa. Hänen mukaansa tämä dipeptidi virittää aivot toimintaan. BDNF ravitsee aivojen serotoniinia tuottavia 5-HT-neuroneja. BDNF:n avulla aivot kykenevät painamaan kokemuksemme ja oppimamme asiat pitkäaikaiseen muistiin. "Oppiminen on sitä, että siirrämme aistien välityksellä saamaamme signaalit aivojen anatomisin rakenteisiin BNDF:n avulla", Koliatsos tiivistää. BDNF säätää myös ihmisen mielialaa. Lisäksi tiedetään, että BNDF suojaa aivosoluja mm. typpioksidin ja glutamaatin myrkyllisiltä vaikutuksilta.

Rottakokeiden mukaan BDNF stimuloi uusien hermosolujen kasvua. Suoraan aivotursoon injisoituna BDNF:llä on voimakas antidepressiivinen vaikutus. Vaikutusmekanismit ovat mahdollisesti samoja kuin eräillä masennuslääkkeillä ja aivojen sähköärsytyksellä eli elektrokonvulsiivisella terapialla (ECT). Samoin silloin kun potilas paranee itsestään masennuksesta ilman mitään erityistä hoitoa tai kun hän toipuu kognitiivisella terapialla tai valohoidolla, sanoo ruotsalainen psykiatri Anders Tingström. "Ehkä tarvitaan useiden hermoverkostojen terveempää toimintaa. Arvelen, että toipuminen tapahtuu samoja verkostoja pitkin riippumata siitä, millä keinolla ihminen paranee", Tingström pohtii.

Aivoturson solujen jatkuva uusiutuminen ja aivojen rakenteiden muutos on kenteies välttämätöntä aivojen joustavuudelle ja oppimiskyvylle. Uuden oppiminen, luovuus, uusien ratkaisujen ja mahdollisuuksien löytäminen ja kyky muuttaa maailmankuvaa edellyttävät uusien aivosolujen syntyä (neurogeneesiä). Masentuneen ihmisen muisti pätkii ja hän juuttuu samoihin ajatuskulkuihin. Synkät ja itsetuhoiset ajatukset pyörivät päässä. Vaikeimmin masentuneet eivät edes jaksa nousta vuoteesta ja ajatustoiminta seisoo. ECT voi mahdollisesti katkaista tämän noidankehän. Meidän on ehkä pyrittävä näkemään masennus uudesta näkökulmasta, Anders Tingström sanoo (lue lisää).

Aivojen kuiva-aines on 60 prosenttisesti rasvaa. Toimiakseen normaalisti ja tuottaakseen riittävästi BDNF:ää aivot tarvitsevat tietyn vähimmäismäärän omega-3-rasvahappoja. Ellei BDNF:ää synny aivotursossa tarpeeksi, eivät välittäjäaineet toimi normaalisti ja ihminen voi sairastua masennukseen ja muihin edellä mainittuihin psyykkisiin häiriöihin. Äskettäin on havaittu, että omega-3-rasvahapot toimivat tiiviissä vuorovaikutuksessa tiettyjen kanssa hermosolujen kalvoilla ja mitokondrioissa. Uuden tutkimuksen mukaan lääkeresistenntien masennuspotilaiden plasman arakidonihappo (omega-6) on huomattavasti koholla (kaksinkerroin terbveisiin verrattuna), jolloin elimistö tuottaa ylimäärin tulehdussytokiineja. E-EPA on tehokas arakidonihapon vastavaikuttaja.

Syntaksiinit

Syntaksiinit ovat aivoperäisiä proteiineja, joita BDNF tarvitsee kasvattaakseen uusia neuriittejä (pienen pieniä hermosolun ulokkeita; ”hermosolun ulokekasvu” = neurite outgrowth). Cambridgen yliopisossa toimivan Davletovin työryhmän tutkimukset tarkistelevat mitä tapahtuu kehittyvässä aivokudoksessa. Tässä taitaa omega-6-arakidonihapolla (AA) olla keskeinen rooli, erityisesti varhaisessa neuriittien kasvussa.

Mikä saa hermosolut kasvamaan? Pienen pienenä sensorina ja ohjaajana toimii syntaksiini-3. Neuroni saa näin tiedon minne päin sen pitää kasvaa. Syntaksiinit ovat koko ajan tavallaan valmiustilassa ja käsky työhön tulee rasvahapoista jotka aktivoivat syntaksiinin toimintaan ja käynnistämään neuronien välisen vuoropuhelun. Tätä aivoperäistä syntaksiini-proteiinia ja sen aktivointia rasvahapoilla (E-EPA) on arveltu voitavan käyttää mm. Alzheimerin taudissa ja muissa aivoja rappeuttavissa sairauksissa korjaamaan vahinkoja aivoissa.

Syntaksiinin rooli toimia ohjaajana ja sensorina siellä missä hermokasvua tarvitaan löytyi sattumalta, sanoo Davletov. Se syntaksiini mitä käytettiin tieteellisissä kokeissa tuli lehmien aivoista. Syntaksiini pidettiin liukoisena erilaisten detergenttien (alentaa pintajännitystä, toimii saippuan lailla) avulla jolloin huomattiin miten käsitelty syntaksiini reagoi eri tavalla koetilanteessa. Ilmeisesti rasvahapot huuhtoutuivat pois detergenttejä käytettäessä eivätkä syntaksiinit toimineetkaan odotetulla tavalla kudosnäytteessä. Näin löytyi siis rasvahappojen merkitys sattumalta syntaksiinien aktivoijina. Davletovin työryhmä jatkaa näiden aikaisten molekyylitason mekanismien selvittelyä, joten lisää julkaisuja on odotettavissa.

Yhteenvetona voimme todeta, että rasva, jota syömme ja joka aivoissamme rasvahappojen muodossa sitten vaikuttaa, on keskeisesti mukana ohjaamassa aivojemme kehitystä yhä monimutkaisempaan suuntaan.

Ravintolisien merkitys BNDF:lle

EPA-rasvahapon anto ruoan lisänä koe-eläimille näyttää piristävän BNDF:n tuotantoa, mikä puolestaan parantaa välittäjäaineiden toimintoja ja samalla kohentaa mielialaa. Kalaöljyn toinen tunnettu rasvahappo, DHA taas saattaa estää BDNF:n tuotantoa. Löydökset viittaavat siihen, että EPA voisi parantaa kognitiivisia (tiedollistaidollisia) ominaisuuksia kuten muistia ja oppimista. Myös probiootit edistävät BNDF:n tuotantoa ja toimintaa aivoissa. Hapetusstressi, joka vallitsee mm. masennuksessa ja skitsofreniassa, estää BFNF:n synteesiä ja toimintoja; siksi perinteiset antioksidantit ja karnosiini voivat olla potilaalle hyödyksi. Karnosiinin vaikutusta kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä on tutkittu mm. Pittsbrughin yliopistossa. Karnosiinin uskotaan parantavan keskittymiskykyä, tehtävien suorituskykyä, työmuistia, avaruudellista hahmottamiskykyä ja kielellistä ilmaisua, siis juuri niitä kognitiivisia taitoja, jotka häirinytvät kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ja joihin BNDF:n uskotaan vaikuttavan (lue lisää). Kalaöljyn omega-3-rasvahapot ja B12-vitamiini edistävät aivoperäisen hermokasvutekijän toimintoja ja ehkäisevät ja korjaavat siten aivojen häiriintyneitä toimintoja, kirjoittavat intialaiset ravitsemuslääketieteen tutkijat uudessa kirjallisuskatsauksessaan (Rathod ym. 2016).

Karnosiini imeytyy hyvin vereen ja kykenee läpäisemään veriaivoesteen ja pääsemään aivoihin. Siellä se aktivoi BDFN:ää ja hermokasvutekijää (NGF), jotka puolestaan aktivoivat aivosoluja eli neuroneja (Yamashita ym. 2017). Tulokset puoltavat karnosiinin käyttöä kognitiivisten taitojen ylläpitäjänä.

Psykiatriassa uskotaan yhä enemmän siihen, että mielialalääkkeetkin vaikuttavat pikemminkin kasvutekijöiden kuin välittäjäaineiden kautta (Zugno ym. 2015). Eräät molekyylipsykiatrit sanovat jopa: "Forget about the neurotransmittors." Tätä taustaa vasten en näe mitään ristiriitaa siinä, että monet mielenterveysongelmista kärsivät ihmiset käyttävät mielellään E-EPAa, berberiiniä, karnosiinia ja vitamiineja ja hivenaineita lääkehoidon lisänä tai sen sijasta.

Kiinalaisten ja taiwanilaisten tutkijoiden rottatutkimus vahvistaa, että EPA-rasvahappo normalisoi aivotursojen omega-3/omega-6-tasapainoa, edistää gliakudoksen aktivaatiota ja säätää aivoperäistä hermokasvutekijää (BNDF) kokeellisessa neuroinflammaatiossa (Dong ym. 2017).

Kirjallisuutta:

Yamashita S, Sato M, Matsumoto T, et al. Mechanisms of carnosine-induced activation of neuronal cells. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry. 2017 Dec 11:1-6. doi: 10.1080/09168451.2017.1413325.
Dong Y, Xu M, Kalueff AV, Song C. Dietary eicosapentaenoic acid normalizes hippocampal omega-3 and 6 polyunsaturated fatty acid profile, attenuates glial activation and regulates BDNF function in a rodent model of neuroinflammation induced by central interleukin-1β administration. European Journal of Nutrition. 2017 May 18. doi: 10.1007/s00394-017-1462-7.
Rathod R, Kale A, Joshi S. Novel insights into the effect of vitamin B12 and omega-3 fatty acids on brain function.
Journal of Biomedical Science. 2016 Jan 25;23(1):17. doi: 10.1186/s12929-016-0241-8. Free Full Text
Shen JD, Ma LG, Hu CY, et al. Berberine up-regulates the BDNF expression in hippocampus and attenuates corticosterone-induced depressive-like behavior in mice. Neuroscience Letters. 2016 Jan 7. pii: S0304-3940(16)30002-7. doi: 10.1016/j.neulet.2016.01.002.
Zugno AI, Canever L, Mastella G, et al. Effects of omega-3 supplementation on interleukin and neurotrophin levels in an animal model of schizophrenia. Anais de Academia Brasileira Ciencias. 2015 Aug;87(2 Suppl 0):1475-1486. Free Full Text
Bathina S, Das UN. Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications. Archives of Medical Sciences. 2015 Dec 10; 11(6): 1164–1178.  Published online 2015 Dec 11. doi: 10.5114/aoms.2015.56342
Weinstein G, Beiser AS, Choi SH, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor and the risk for dementia: The Framingham Heart Study. JAMA Neurology 2013; DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.4781.
Hjorth E, Zhu M, Toro VC, et al. Omega-3 Fatty Acids Enhance Phagocytosis of Alzheimer's Disease-Related Amyloid-β42 by Human Microglia and Decrease Inflammatory Markers. Journal of Alzheimers Disease. 2013 Mar 12. DOI:10.3233/JAD-130131
Bousquet M, Gibrat C, Saint-Pierre M, Julien C, Calon F, Cicchetti F. Modulation of brain-derived neurotrophic factor as a potential neuroprotective mechanism of action of omega-3 in a parkinsonian animal model. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Jul 23. [Epub ahead of print

Song C, Zhang XY, Manku M. Increased phospholipase A2 activity and inflammatory response but decreased nerve growth factor expression in the olfactory bulbectomized rat model of depression: effects of chronic ethyl-eicosapentaenoate treatment. J Neurosci. 2009;29(1):14-22 Abstract

Joseph Ledoux. Synaptinen itse (Suomentanut Kimmo Pietiläinen) Terra cognita. ISBN 952-5202-57-7 Peet M. Nutrition and schizophrenia: beyond omega-3 fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;70(4):417-22. Review. [PubMed]

Wu A, Ying Z, Gomez-Pinilla F. Dietary omega-3 fatty acids normalize BDNF levels, reduce oxidative damage, and counteract learning disability after traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma. 2004 Oct;21(10):1457-67 [PubMed] [Free Full Text]

Logan AC, Katzman M. Major depressive disorder: probiotics may be an adjuvant therapy. Med Hypotheses. 2005;64(3):533-8 [PubMed]

More SA. Polyunsaturated fatty acid synthesis and release by brain-derived cells in vitro. J Mol Neurosci. 2005;16(2-3):195-200; discussion 215-21. Review. [PubMed]

Klocker N, Cellerino A, Bahr M. Free radical scavenging and inhibition of nitric oxide synthase potentiates the neurotrophic effects of brain-derived neurotrophic factor on axotomized retinal ganglion cells In vivo. J Neurosci. 1998;18(3):1038-46 [PubMed] [Full Free Text]

Bauer Karl. Carnosine and homocarnosine, the forgotten, enigmatic peptides of the brain. Neurochemical Research 2005; 30:10,1339-45 [PubMed]

Lyons WE, Mamounas LA, Ricaurte GA, et al. Brain-derived neurotrophic factor-deficient mice develop aggressiveness and hyperphagia in conjunction with brain serotonergic abnormalities. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(26):15239-44 [PubMed] [Free Full Text]

Kohen R, Yamamoto Y, Cundy KC, Ames BN. Antioxidant activity of carnosine, homocarnosine, and anserine present in muscle and brain. . Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 May; 85(9): 3175-3179 [Free Full Text]

Li D, Weisinger HS, Weisinger RS, et al. Omega 6 to omega 3 fatty acid imbalance early in life leads to persistent reductions in DHA levels in glycerophospholipids in rat hypothalamus even after long-term omega 3 fatty acid repletion. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006 May 20; [PubMed]